Immunity：损伤相关分子模式（DAMPs）的分子特征和疾病机制

损伤相关分子模式（DAMPs）是一类内源性分子，在细胞损伤或应激时产生，能够激活先天免疫系统。

作为宿主的自身成分，这些内源性分子在稳态条件下通常具有免疫特权，不会触发免疫反应。然而，在细胞遭遇感染、损伤或应激时，一些内源分子会发生改变，并获得激活免疫系统、促进炎症反应的能力，从而成为DAMPs。

因此，DAMPs在炎症和炎症性疾病中扮演着重要的角色。DAMPs的过度激活或调控失衡可能引发炎症和炎症性疾病。

2024年4月9日，中国科学技术大学周荣斌教授团队在Immunity上发表了综述文章DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases。

这篇综述主要探讨了损伤相关分子模式（DAMPs）及其在炎症和疾病中的作用。

具体而言，文章详细描述了DAMPs的转化途径、多样性和分类、细胞来源和感应方式，以及DAMPs在炎症和炎症性疾病中的作用。同时，还讨论了针对DAMP感应受体的临床治疗策略。最后，文章指出了该领域的未来发展前景。

在过去20年中，已有多达数以千计的内源性分子被报道为DAMPs，用于启动炎症。这些内源性分子被DAMP感应受体（在免疫和非免疫细胞中广泛表达）识别或感知。激活DAMP感应受体促进炎症细胞因子的分泌或趋化因子的招募以及免疫细胞的招募，导致炎症反应。除了诱导炎症外，DAMP-DAMP感应受体还参与组织修复。因此，DAMPs代表重要的介体，与炎症和炎症性疾病有关。

内源性分子转化为DAMPs的途径

内源性分子转化为DAMPs的主要途径包括以下三种：

◆ 移位

内源分子通常被细胞膜或细胞器膜隔离，以避免被免疫系统感知。细胞损伤或应激会破坏这些膜结构，导致内源分子从原本被容忍的位置移位到被免疫反应识别的位置，从而被免疫系统识别。

例如，细胞死亡时，内源性分子从细胞内释放到细胞外，或从细胞核移位到细胞质。

◆ 内源分子物理或化学性质的变化

内源分子在细胞损伤或应激状态下，可能会发生物理或化学性质的变化，获得激活免疫系统的潜力。例如，DNA氧化后更难被降解，蛋白氧化后结构改变。

◆ 内源分子浓度的变化

一些DAMPs的促炎症活性取决于它们的浓度。因此，浓度变化也是内源分子转变为DAMPs的一种方式。

细胞损伤或应激状态下，某些内源性分子的浓度增加，超出正常水平，从而激活免疫系统的受体。例如，损伤的细胞可能会释放出更多的高迁移率组蛋白B1（HMGB1），从而触发炎症反应。

总的来说，对于内源分子转变为DAMP，它需要改变其位置、浓度、性质等，以获得与受体接触的空间位置或激活受体的浓度或特性。

DAMPs的多样性与分类

根据分子特征，DAMPs可以分为五大类：核酸、蛋白质、离子、糖类和代谢物。

◆ 核酸类：：包括自身DNA（如微核DNA、ssDNA、mtDNA等）和自身RNA（如mRNA、Z-RNA、mtRNA等），它们在细胞损伤或压力下释放出来，激活DNA和RNA受体，如cGAS、TLR9等，引发炎症反应。

◆ 蛋白质类：包括HMGB1、histone、HSPs、S100s、CIRP、DJ-1等，它们在细胞损伤或压力下释放出来，激活TLRs、RAGE等受体，引发炎症反应。

◆ 离子类：包括钾离子(K+)、氯离子(Cl-)、钙离子(Ca2+)等，细胞损伤或压力导致离子外流，激活NLRP3炎症小体，引发炎症反应。

◆ 糖类：包括N-糖、HA片段、蛋白聚糖等，细胞损伤或压力导致糖类暴露或释放，激活TLRs、CD44等受体，引发炎症反应。

◆ 代谢物：包括脂肪酸、神经酰胺、卡尼脂、尿素酸、ATP、UTP-G、UDP-G、ADP、cGAMP等，细胞损伤或压力导致代谢物积累或性质变化，激活TLRs、NLRP3等受体，引发炎症反应。

综上，几乎所有类型的生物大分子，包括核酸、蛋白质、脂质等，以及各种代谢物，都有成为DAMPs的潜力，使得DAMPs的性质极其多样。一方面，这种多样性使得DAMPs能够快速有效地激活免疫系统以应对损伤或压力，然而，另一方面，DAMPs的多样性也将导致单一炎症疾病中涉及多个DAMPs，使得病理机制变得极为复杂。

DAMPs的细胞来源

◆ 一些类型的细胞死亡，如坏死、焦亡和铁死亡，与质膜、核膜或其他细胞器膜的破坏相关，导致各种内源性分子的泄漏或重新分布，因此死细胞和濒死细胞是DAMPs的主要来源。

◆ 细胞器的应激或损伤也会促进DAMPs的产生。细胞器如线粒体、内质网、核糖体等在细胞损伤或压力下损伤，释放出内源性分子。

◆ 代谢失调（如葡萄糖和脂质代谢的失调）可能导致内源性分子浓度或性质发生变化，转化为DAMPs。

◆ 病原体感染导致宿主细胞损伤，释放出内源性分子，激活免疫细胞。

◆ 中性粒细胞释放NETs：NETs是一种细胞外陷阱，含有大量DAMPs，激活免疫细胞。免疫细胞释放ATP：ATP是一种重要的炎症介质，激活免疫细胞。

总的来说，DAMPs的细胞来源多样，主要来自细胞损伤、死亡和细胞器损伤，以及代谢紊乱等过程。一些与这些途径相关的DAMPs已被识别出来，可以促进炎症和疾病。然而，由于细胞过程中许多内源性分子会发生变化，因此进一步识别关键DAMPs并揭示它们在炎症和疾病中的作用和机制是有益的。

DAMPs感受器

DAMPs感受器是一类能够识别和响应DAMPs的受体，主要包括Toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)、RIG-I样受体(RLRs)、NOD样受体(NLRs)和DNA感受器等。这些受体广泛表达在免疫细胞和非免疫细胞上，它们激活后可以诱导炎症反应和免疫细胞募集，从而在炎症和疾病中发挥重要作用。

最初，一些PRRs（模式识别受体）被认为只是病原体感受器，但现在已经发现它们也能识别内源性危险分子并介导炎症反应。近年来，还发现了一些其他受体，如GPCRs（G蛋白偶联受体），也参与了DAMP的感应。

TLRs（Toll样受体）在感知多种DAMPs方面发挥着关键作用。例如，TLR2和TLR4可以识别ECM（细胞外基质）中的内源性蛋白质、糖蛋白和氧化脂质，并促进NF-kB和MAPK的激活。TLR9可以识别由死亡细胞吞噬的内源性DNA，并介导动脉粥样硬化和肝损伤的炎症。TLR7在小胶质细胞中识别由受损神经元释放的miR-21和miR-29a，以促进阿尔茨海默病中的神经退行性变。

C型凝集素受体（CLRs）专门用于感知真菌或细菌来源的糖类，也能识别内源性分子。内源性糖类和蛋白质可以与CLRs结合并激活，从而促进DCs（树突状细胞）的成熟和激活。

NLRP1、ZAKα、RIG-I、MDA5、cGAS、AIM2、IFI16、NLRP3等属于不同的受体家族，它们可以识别多种内源性分子并介导炎症反应。例如，NLRP3可以被多种DAMPs激活，如ATP、短链脂肪酸、组蛋白和DNA等。

DAMPs也被G蛋白偶联受体（GPCRs）识别，以介导炎症反应。例如，GPR34识别凋亡中性粒细胞释放的溶酶磷脂（LysoPS），MC5R识别α-MSH和促肾上腺皮质激素（ACTH），P2Y14、P2Y12、FPR1、GPR40等GPCRs也能识别不同的DAMPs。

总的来说，DAMP感受器包含各种受体蛋白，不仅包括可以识别外源性和内源性分子的PRR，还包括仅被发现可以识别内源性分子的受体。所有这些受体都是DAMP和炎症之间的关键中介，通过激活复杂的信号传导途径。

DAMPs感受器在炎症反应中的作用

在炎症反应中，DAMPs感受器的作用包括：

◆ 激活炎症信号通路：DAMPs与相应的受体结合后，可以激活炎症信号通路，如NF-κB、MAPK等，从而诱导炎症因子和趋化因子的产生。

◆ 促进免疫细胞募集：DAMPs可以激活免疫细胞表面的受体，如TLRs和NLRs，从而促进免疫细胞向炎症部位的募集。

◆ 调节免疫反应：DAMPs感受器在免疫反应的调节中也发挥重要作用，它们可以抑制或促进炎症反应的进行。

◆ 促进组织修复：在组织损伤后，DAMPs可以激活免疫细胞，促进组织修复和再生。

因此，靶向DAMPs感受器可能是治疗炎症相关疾病的潜在策略。

DAMPs感受器在炎症反应中的作用

DAMP感受器在多种炎症性疾病的发展中扮演着关键角色，而这些疾病目前缺乏有效的治疗手段。因此，靶向这些感受器被认为是一种治疗这些疾病的潜在策略。

在临床前实验中，一些针对DAMP感受器的拮抗剂在动物模型中已显示出效果。例如，NLRP3是一种重要的DAMP感受器，其抑制剂如tranilast、MCC950、CY-09、oridonin和RRx-001在多种疾病模型中表现出治疗潜力。

此外，cGAS作为另一种DAMP感受器，其抑制剂在自身免疫疾病的治疗中显示了巨大潜力。

尽管针对DAMP感受器的策略在动物模型中取得了鼓舞人心的结果，但只有少数药物已进入临床试验。例如，oridonin、tranilast和秋水仙碱已用于研究NLRP3抑制对经皮冠状动脉介入治疗后患者高敏C反应蛋白（hsCRP）的影响。

总之，随着对DAMPs及其介导的炎症反应在人类疾病中的作用越来越了解，靶向DAMP感应受体的策略日益受到关注。然而，目前的研究主要集中在少数受体（如NLRP3上）上，且只有少数药物进入了临床阶段。因此，迫切需要开发新的针对DAMP感应受体的药物，以证明靶向DAMP相关的炎症可能是一种有效的治疗方法。