脓毒症引起的凝血障碍：叙事性综述

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概述

脓毒症是一种以器官衰竭为特征的潜在致命疾病，其两个主要原因是休克和弥散性血管内凝血。脓毒症中的多器官功能障碍是由炎性细胞因子风暴介导的，而脓毒症诱导的凝血障碍是由促凝血机制的激活介导和加速的。无论脓毒症的严重程度如何，弥散性血管内凝血都是脓毒症患者死亡率的有力预测因素。此外，脓毒症中的氧化应激会导致肾缺血，最终导致急性肾损伤。首要目标是立即开始复苏，治疗主要侧重于维持凝血和抗凝剂的平衡。一个更简单、更通用的诊断标准可能会改善对脓毒症相关谱的研究。

引言

脓毒症是指宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症伴随着体内感染，通过微生物的复制和/或病原体释放的化学物质，如内毒素、外毒素和脂阿拉伯甘露聚糖（LAM），引发全身炎症反应。事实上，2016年，重症监护医学学会和欧洲重症监护医学协会将脓毒症重新定义为“危及生命的器官功能障碍”。国际血栓和止血学会的科学标准化小组委员会将弥散性血管内凝血（DIC）定义为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血的激活导致局部丧失，由各种因素引起，如果损伤足够严重，可能会损害小血管并导致器官功能障碍。此外，显性DIC是一个术语，用于描述DIC的晚期，其中凝血系统的异常激活以及随后的凝血和出血是普遍存在的，在临床上是明显的。在显性DIC中，凝血因子和血小板被耗尽，导致出血过多，同时，微血管血栓形成会导致器官损伤和功能障碍。

炎症过程通常表现为多个主要器官系统的器官功能障碍，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心肌抑制、肝功能障碍、急性肾损伤（AKI）、胃肠道粘膜出血（GIT）、弥散性血管内凝血（DIC）以及中枢神经系统（CNS）发生脓毒症相关性脑病。脓毒症是主要的医疗问题之一，因为它与高死亡率有关，特别是在医疗设施有限的中低收入国家（LMIC）。关于全球脓毒症发病率和死亡率的最新统计数据分别为4890万和1100万人。世界各地的研究表明，29.5%的重症监护室（ICU）病例患有脓毒症。然而，包括巴基斯坦在内的LMIC的数据很少。一项亚洲研究显示，28.3%的重症监护室病例被诊断为脓毒症。此外，巴基斯坦的一项研究发现，31111名患者中有8759名患有脓毒症，其中38.75%患有严重脓毒症，9.97%需要入住重症监护室进一步治疗。脓毒症和严重脓毒症的死亡率分别为9.8%和22.8%。在另一项研究中，死亡率为39.74%。对撒哈拉以南非洲地区进行的两项随机对照试验（RCTs）进行的荟萃分析得出结论，与遵循标准方案的国家相比，死亡率指数更高。一项研究报告称，美国每年有超过75万例严重脓毒症病例，英国27%的重症监护室入院病例与脓毒症有关。一项研究报告称，与胸部感染相关的死亡中有70%与脓毒症有关，这进一步加强了在医疗环境中预防脓毒症的必要性。

脓毒症诱导的凝血障碍（SIC）的显著特征是内皮功能障碍，以及生理凝血和纤溶机制的紊乱。DIC是脓毒症患者死亡的有力预后指标，无论脓毒症的严重程度如何，其中凝血障碍患者的后果比没有凝血障碍的患者差。尽管DIC在脓毒症中具有严重后果，但重症患者对其管理的重视程度较低。虽然DIC诊断标准在实践中，但脓毒症相关凝血病的诊断仍然未知。研究表明，标准应包括便于在临床实践中使用的特征，应准确，并应具有预后指标。因此，为了对抗脓毒症相关凝血病的致命后遗症，一套标准将有助于突出那些立即接受抗凝治疗的人。

本次叙述性综述计划广泛讨论SIC的一些关键方面、其病理生理学、诊断参数、治疗进展、治疗差距以及全球临床指南的采用。

方法与结果

在PubMed、Embase和Cochrane数据库上搜索了2001年至2023年3月发表的英语同行评审研究，无论研究设计如何。

SIC的病理生理学

促凝血机制的激活与正常抗凝机制的下调共同介导和加速SIC的病理生理过程。组织因子存在于单核细胞和巨噬细胞中。脓毒症诱导的炎性细胞因子风暴引发组织因子的过度释放，通过激活因子VII至VIIa，将凝血酶原激活为凝血酶，此后，凝血酶导致可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，同时激活凝血因子，如VIII、IX和X。同时，组织因子途径抑制剂（TFPI）通常以低浓度存在于血浆中，在脓毒症中迅速消耗，导致外源性凝血途径的抑制解除，从而进入促凝血状态。活化蛋白C（APC）的下调在脓毒症早期会导致高凝状态，而严重脓毒症中内皮蛋白C受体（EPCR）的下调意味着蛋白C不能被激活。此外，除了合成受损外，中性粒细胞弹性蛋白酶对蛋白C的快速消耗和降解进一步降低了其血浆浓度。同样，凝血酶的形成诱导凝血酶活化的纤溶抑制剂（TAFI）的合成。此外，内皮细胞通常合成组织型纤溶酶原激活物（PA）和纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1），其累积效应再次有利于脓毒症中的促凝血状态，稳定凝块并使其对纤溶具有抵抗力。在严重脓毒症中，凝血酶的形成与内皮表面细胞因子介导的肝素样糖胺聚糖的减少相结合，共同减少抗凝血酶的合成，同时显著增加其消耗，从而导致高凝状态。

该领域的最新进展揭示了可能促进肝脏凝血病的进一步机制。病原体相关分子模式（PAMP）和病原体损伤相关分子模式都可能刺激单核细胞释放细胞因子和表达促凝血组织因子和磷脂酰丝氨酸的细胞外囊泡（图）。

图 ：脓毒症诱导凝血病（SIC）的病理生理学。病原体入侵后，抗原被先天免疫细胞中的模式识别受体（PRRs）识别。然后，这些细胞被激活并释放细胞因子和炎症介质。这导致淋巴细胞活化和凝血级联反应，最终导致SIC和弥散性血管内凝血病（DIC）。此外，补体被损伤相关分子模式（DAMPs）激活，这也激活了凝血级联。

释放的细胞因子和趋化因子将通过激活中性粒细胞、血小板和内皮细胞来促进凝血。同时，糖萼的破坏导致内皮细胞在表达超大von Willebrand因子（vWF）的同时变得促凝。同样，中性粒细胞不仅表达组织因子并刺激外源性凝血途径，还被认为可以释放中性粒细胞外捕获网（NETs），其中包括促凝血脱氧核糖核酸（DNA）、组蛋白和其他DAMP。

SIC并发症

脓毒症中的炎性细胞因子风暴被记录为介导涉及心血管、呼吸、肾脏、神经、血液和肝脏系统的多器官功能障碍。心肌抑制是脓毒症引起的心血管功能障碍的标志性特征，同时呼吸功能障碍被描述为低氧血症，导致呼吸衰竭和疲劳以及呼吸急促。此外，脓毒症引起的氧化和亚硝化应激导致的肾缺血最终会导致急性肾损伤。这在重症患者中很常见，与死亡率显著相关。细菌感染引发的炎性细胞因子释放降低了一氧化氮的可用性，导致线粒体损伤和脑灌注减少，再加上膜通透性受损和神经元毒性，导致脓毒症相关脑功能障碍。同样，细胞因子介导的肝细胞凋亡通常会导致脓毒症中肝功能失调。最重要的是，凝血病后的DIC是脓毒症死亡的主要原因之一，由多种因素介导，包括内皮损伤、细胞因子风暴、NETs、组蛋白、弹性蛋白酶和导致凝血级联激活的步骤。

此外，NETosis期间释放的组蛋白强烈提示通过对心肌细胞产生细胞毒性作用在心脏功能障碍中发挥作用。超NETs的释放也与脓毒症中肾功能的损害有关。同时，NETs和组蛋白对肺上皮细胞表现出细胞毒性作用，NETs也与肺功能降低有关。一些对小鼠的研究也明确了NETs在脓毒症中诱导血液功能障碍的作用。

结果：死亡率和住院时间

SIC是ICU住院死亡率的独立预测因子。此外，已经证明，在ICU环境中，与没有脓毒症的患者相比，住院期间发生脓毒症的患者的死亡风险和住院时间（LOS）明显更高。SIC的严重程度与预后不良显著相关，这意味着住院患者的服务水平和死亡率增加。对51项研究的荟萃分析表明，与对照组相比，重症监护室中医院获得性脓毒症伴器官功能障碍的患者的死亡风险明显更高。此外，对美国严重脓毒症（伴有器官功能障碍的急性感染）的流行病学分析显示，死亡率为28.6%，死亡率随年龄增长呈上升趋势，从儿童的10%上升到85岁以上人群的38.4%。同时，在急诊室（ED）长期住院与严重脓毒症患者的死亡风险显著相关。虽然巴基斯坦在这方面进行的研究有限，但最近对巴基斯坦一家三级医院的分析发现，平均LOS要长得多，严重脓毒症组的死亡率也是脓毒症组的32倍。患有一个或多个器官功能障碍的患者住院死亡的风险也高出6-16倍，其中最大的风险发生在患有血液、心血管或呼吸功能障碍的患者身上。然而，尽管在脓毒症患者中进行了一些其他研究，但在巴基斯坦严重脓毒症和SIC背景下进行的研究仍然很少，因此，在这方面无法得出明确的结论。

治疗

脓毒症的首要目标是立即开始复苏。2016年拯救脓毒症运动（SSC）指南建议在前3小时内至少静脉注射30mL/kg晶体液进行液体复苏，然后重新评估血流动力学参数以决定下一步行动。SIC是脓毒症的致命后果，在治疗脓毒症时应予以考虑。SIC治疗的目标是维持凝血和抗凝剂之间的平衡。

肝素

对于一系列血栓栓塞性疾病，最常用和最广泛使用的抗凝剂是普通肝素和低分子量肝素（LMWH）。然而，它们在治疗SIC或DIC方面的疗效仍然存在争议，通常仅限于预防深静脉血栓形成（DVT）。一项对9项研究的荟萃分析发现，肝素治疗并没有改善大多数脓毒症患者的器官损伤，但确实增加了出血的风险。

抗凝血酶

另一种常用的抗凝剂抗凝血酶在SIC治疗中的效果有所改善。荟萃分析发现抗凝血酶对脓毒症和DIC患者的死亡率有积极影响。根据对脓毒症相关DIC患者的荟萃分析的可比结果，《日本脓毒症和败血症休克管理临床实践指南》支持抗凝血酶用于抗凝血酶活性低的DIC患者。在一项网络荟萃分析中，Yatabe等人研究了1340名患者抗凝血酶、重组血栓调节蛋白、肝素和合成蛋白酶抑制剂的疗效和不良事件。尽管安慰剂组和四个抗凝治疗组的死亡率或出血并发症的风险没有显著差异，但与安慰剂组相比，使用抗凝血酶使DIC消退的可能性增加了5倍。

联合用药

抗凝血酶经常与肝素结合使用，因为它与肝素的结合会大大增加抗凝血酶的抗凝作用。然而，根据一项研究，静脉注射肝素似乎可以改变抗凝血酶的保护作用。总之，它也被证明会增加出血风险，同时降低死亡率。因此，抗凝血酶应在不同时进行肝素治疗的情况下给药。

重组活化蛋白C

另一个主要的生理抗凝过程是血栓调节蛋白C系统。蛋白C及其辅因子蛋白S的产生减少，内皮细胞上血栓调节蛋白和EPCR的表达减少，导致蛋白C的活化减少，这对凝血酶控制至关重要。活化的蛋白C通过蛋白水解破坏凝血因子Va和VIIIa，从而产生抗血栓形成作用。生产重组活化蛋白C（drotrecogin），在III期研究中进行评估，并根据上述基本原理授权作为治疗脓毒症的新药。然而，连续的临床试验未能证明死亡率降低，并强调了对出血的担忧。因此，生产商将drotrecogin从市场上撤下。随后，一种重组活化蛋白C变体通过EPCR和蛋白酶激活受体1（PAR1）发出正常信号，但产生了最小的抗凝血活性。尽管临床前研究表明脓毒症动物模型的死亡率降低，但这种治疗方法在人类中的潜在疗效尚未得到研究。

重组血栓调节蛋白

重组人可溶性血栓调节蛋白（ART-123）的有效性已在III期临床试验中得到证实。与肝素治疗相比，ART-123治疗显著改善了DIC（ART-123组为66.1%，肝素组为49.9%），并缓解了DIC患者的出血症状（ART-123%组为43.1%，肝素治疗组为56.5%；p=0.0487）。在这项调查之后，进行了一项IIb期试验，结果显示死亡率降低了3.8%，但这在统计学上并不显著。最近，一项针对800名脓毒症、器官衰竭和凝血障碍患者（血小板计数1.4）的跨国III期研究发现，死亡率降低了2.6%，但这并不具有统计学意义。Yamakawa等人在所有ART-123研究的荟萃分析中观察到死亡率降低了13%（相对风险[RR]:0.87，95%置信区间[CI]:0.74-1.03，p=0.10）。与活化蛋白C相比，ART-123与出血风险降低有关，这可能是由于血栓调节蛋白的抗纤维蛋白溶解作用，并且不太可能诱发出血。此外，ART-123治疗后，活化蛋白C活性的循环水平没有上升。这支持使用重组血栓调节蛋白治疗脓毒症相关的DIC或SIC。

重组组织因子途径抑制剂

另一个重要的抗凝系统是组织因子途径抑制剂（TFPI），它通过直接附着在组织因子VII/因子VIIa复合物和因子Xa上来影响凝血系统。由于组织因子在脓毒症相关DIC中很重要，因此抑制它被认为是有益的。关于重组TAFI（替法可近）的使用，一项随机对照试验未能证明其对提高死亡率有任何益处。

由于没有已知的治疗方法，临床医生经常将DIC视为“死亡即将到来”的缩写。尽管人们越来越关注脓毒症和降低死亡率的前瞻性治疗方法，但脓毒症相关DIC的诊断和治疗差异阻碍了对这种疾病的理解/管理的改进。人们认为，采用精准医学（即抗凝剂）的靶向治疗对脓毒症有用，但除非患者也患有弥散性血管内凝血，否则不会有益。早期发现凝血问题并立即开始靶向抗凝药物可能会改善脓毒症的结果，然而早期和快速检测对于这种治疗方法至关重要。

新鲜冷冻血浆（FFP）

对脓毒症患者施用FFP可能会产生积极或消极的影响。在一项研究中，血流储备分数用于治疗感染性休克和腹部加重的最严重患者。考虑倾向评分后，对死亡率没有影响。血浆治疗不影响休克逆转的有效性以及对液体和升压药的需求。由于在SIC的管理中几乎没有证据表明有任何风险效益比，因此目前的建议建议不要在感染性休克中使用血浆，除非有明确的理由这样做。

区域性指南

由于抗凝治疗有助于治疗弥散性血管内凝血，因此识别受影响的患者对于及时识别至关重要。在巴基斯坦这样的LMIC中遵循的做法包括监测脓毒症的标志物，如D-二聚体、PT和高危患者的活化部分凝血活酶时间（aPTT），以迅速识别和诊断脓毒症。然而，对于脓毒症和SIC的适当诊断，有各种评分标准。国际血栓和止血学会（ISTH）于2001年开发了一个8分评分系统，使用以下参数：血小板、D-二聚体、纤维蛋白降解产物、PT和纤维蛋白原，其中评分≥5表示严重DIC，评分≥4表示SIC。D-二聚体被认为是脓毒症和SIC的最有预测力的指标。该评分标准具有良好的总体阳性预测值（PPV）。此外，2017年，SIC评分系统使用呼吸、心血管、肝肾功能以及血小板数量和INR来诊断SIC。得分≥4会增加SIC的风险。

ISTH提供了诊断显性DIC的指南，强调实验室参数。标准现在首次包括D-二聚体，而血小板计数的重要性已经降低，纤维蛋白相关标志物的重要性已经增加。根据这些指南，纤维蛋白原降解产物（FDP）或D-二聚体水平升高、血小板计数减少、PT延长和纤维蛋白原水平降低表明明显的DIC（见下表）。其他评分系统，如日本急性医学协会（JAAM）DIC诊断标准，也将血小板计数、FDP浓度、PT和全身炎症反应作为DIC诊断的重要标准。

表 ：国际血栓和稳态学会（ISTH）DIC和SIC诊断标准。

尽管DIC评分已被证明是死亡率的良好预测指标，但它通常在凝血病的晚期和不可逆阶段被发现，这使得治疗干预的有效性降低。为了解决这个问题，ISTH DIC小组委员会建议了SIC的简单诊断标准，可用于早期识别患者。SIC标准包括三个参数：血小板计数、PT或INR和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，SOFA评分中反映的最新定义证实了脓毒症的存在。脓毒症相关性DIC的特征是纤维蛋白溶解受损，这是由于PAI-1的过量产生造成的，导致血栓前状态和组织低灌注引起的器官功能障碍。相比之下，非脓毒症DIC通常表现为全身出血，而不是纤维蛋白溶解抑制，与血小板减少症和PT延长不同，纤维蛋白原水平降低在脓毒症中并不是常见或特异性的发现。值得注意的是，由于FDP和D-二聚体与脓毒症严重程度缺乏相关性，因此未被纳入SIC评分。这意味着SIC评分比显性DIC评分敏感两倍。值得注意的是，显性DIC之后总是伴随着SIC。

此外，最新的指南，即SSC 2021，强烈建议使用众所周知的全身炎症反应综合征（SIRS）标准来适当筛查脓毒症。此外，对于静脉血栓栓塞症（VTE）的预防，由于DVT的发生率较低，低分子量肝素优于普通肝素。此外，由于每天皮下给药，其在LMIC和个体层面的给药更方便。如果不能对VTE进行药物预防，机械性预防可能会有所帮助。

讨论

凝血病是脓毒症引起器官衰竭的一种重要且常见的并发症。脓毒症是血小板减少症和血管损伤的主要原因，可导致DIC，也称为SIC。凝血障碍的失代偿状态也可能由急性损伤、心源性休克或多器官损伤引起，由DIC作为基于实验室的诊断标志物。脓毒症中的凝血病通常被误诊或分类错误，DIC被分为多种类型。SIC或显性DIC的诊断可能有助于确定哪些患者可以从治疗性抗凝干预中受益。为了便于及时识别合适的抗凝治疗候选者，ISTH开发了一个“两步”序贯评分系统。首先使用SIC评分对患者进行筛查，如果符合SIC标准，则计算显性DIC评分。这种方法增加了及时识别符合抗凝治疗条件的患者的可能性。

重症患者可能出现的其他疾病，如血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征，也可能发生在脓毒症患者身上，应予以治疗。尽管SIC是使用止血标志物的组合进行诊断的，但未来可能会开发出更容易检测的新方法。有必要继续努力为这些复杂疾病开发创新药物，并采取更有针对性的方法。应在实验室和临床研究中研究确定DIC特定后果的策略。脓毒症中的凝血病是一个具有多种表现的动态过程，目前缺乏有效的工具来评估脓毒症的这种动态变化。此外，现有研究中有很多偏倚需要解决，应该进行高质量的临床研究，以在全球范围内建立SIC治疗。

结论

弥散性血管内凝血是脓毒症患者的一种潜在致命并发症，其特征是全身凝血激活。在治疗干预方面，各国之间存在显著差异。然而，肝素作为抗凝剂并没有发挥重要作用。抗凝血酶应在不同时进行肝素治疗的情况下给予。抗凝血酶和重组血栓调节蛋白已被批准，尽管其对死亡率的影响尚未确定。就FFP而言，目前的指南建议不要在感染性休克病例中使用血浆。然而，由于脓毒症是DIC最常见和最致命的原因，如果单一治疗不足，应考虑联合治疗。更简单和统一的诊断标准将改善脓毒症相关SIC/DIC谱的研究。

原文地址：DOI：https://doi.org/10.47391/JPMA.10194