肾脏替代治疗相关血流动力学不稳定机制：叙述性综述

肾脏替代治疗相关血流动力学不稳定机制：叙述性综述

摘要：

与肾脏替代治疗相关的血液动力学不稳定(HIRRT)，是重症监护病房所有常用肾脏替代治疗(RRT)模式的常见并发症。HIRRT增加死亡率，并可能影响肾脏恢复。目前我们对HIRRT生理学基础的了解，主要来自终末期肾病维持血液透析患者的相关研究，HIRRT被称为“透析期间低血压”。尽管如此，仍有许多研究为危重患者HIRRT的潜在机制提出了见解。特别是，最新证据质疑了HIRRT几乎完全与过度超滤有关的观点。虽然过度超滤是一个关键机制，但其他多种与RRT相关的机制也可能会导致HIRRT，这可能会对HIRRT的管理方式产生影响(例如，在严重液体过负荷情况下，可能并不需要减少超滤)。这篇综述简要总结了HIRRT的发生率和不良反应，回顾了目前已知的HIRRT机制。包括现有的各种与RRT相关的干预措施，来预防或减少HIRRT的证据。除了过度超滤之外，对HIRRT机制的进一步理解，可能会找到更有效的RRT相关干预措施，以避免其发生和发展。

关键点

与肾脏替代治疗(HIRRT)相关的血流动力学不稳定，不仅是过度超滤的结果，还可能由多个、独立且可能重叠的机制导致，RRT通过这些机制导致心输出量减少或外周阻力降低。对这些机制的进一步了解，助于采取更好的干预措施，来减少在ICU所有常用RRT模式导致的HIRRT。

一 前言

急性肾损伤(AKI)是重症监护病房(ICU)住院患者的常见并发症，发生率高达15%，并且需要肾脏替代治疗。与肾脏替代治疗相关的血流动力学不稳定(HIRRT)，是ICU所有常用RRT模式的常见并发症，包括间歇性血液透析(HD)、持续低效率透析(SLED)和持续肾脏替代治疗(CRRT)。具体来说，已证明HIRRT影响10-70%的HD治疗和19-43%的CRRT治疗。各研究报道的发生率差异较大，部分是因为对HIRRT的定义缺乏共识。肾脏疾病预后质量倡议(K-DOQI)对终末期肾病（ESKD）患者，维持HD治疗透析期间低血压（IDH）的定义包括：收缩压（SBP）下降≥20mmHg或平均动脉压（MAP）下降＞10mmHg，并伴有与透析期间低血压相关的临床症状。这一定义与危重患者无关，他们可能无法报告低血压或低灌注的典型症状，并且其血压受到并发疾病(例如脓毒症、心源性休克)和治疗(例如机械通气、血管加压药)的强烈影响。

在临床上HIRRT重要吗？当然。因为HIRRT不仅与院内较高死亡率有关，而且可能影响肾功能恢复。人类和动物数据表明，当血压下降时，AKI患者肾脏可能特别容易受到缺血性损伤，因为在这种情况下，肾脏灌注的自我调节功能是受损的。

如何对这一重要而常见的并发症进行预防和治疗，最近对危重患者HIRRT干预性研究的系统综述发现，几乎还没有高质量证据。尽管如此，许多研究提出了危重患者AKI发生HIRRT的潜在机制。HIRRT可能是任何给定患者中多种机制重叠的结果，所涉及的基本机制(见图1)是心输出量减少[或者是由于低血容量(见图2)和/或泵功能衰竭(见图3)]和外周阻力降低(即分布性休克)(见图4)，且生理代偿不足。危重患者发生AKI时，对低血压的正常生理代偿性反应(例如，非张力血容量的回流，交感神经激活引起心率和收缩力增强)可能受损。虽然过度超滤单一因素可导致HIRRT，但最近证据表明，它通常不是初始驱动因素。接下来，我们将回顾HIRRT的相关机制(参见表1)和干预措施。

二RRT过程中HIRRT相关机制

1过度超滤

即使没有低血容量休克，低血压的病理生理机制通常也包括静脉回流受损，非张力血容量不能回流，导致心脏前负荷下降，以及脓毒症和炎症反应导致血管内液体分布到血管外间隙。尽管如此，反复输液纠正血管内容量不足，导致大量液体积聚，可能是有害的，是增加脓毒症休克和AKI死亡率的独立危险因素，常用RRT来清除液体。Murugan等人一项研究表明，使用RRT积极纠正液体过负荷是有益的，液体过负荷(体重增加>5%)的危重患者，给予超滤(UF)治疗(即RRT清除液体)， 校正后1年死亡风险降低。

RRT本身可以因为超滤和/或与渗透压变化相关的液体移位，而引起心脏前负荷急剧下降 (下面讨论并在图2中概述)。血管外液和细胞内液重新回到血浆中，来代偿超滤。当UF速率超过血浆再灌注率时，代偿不足的情况下，血管内容量减少，导致HIRRT。通过降低UF速率，延长治疗时间而达到相同液体清除效果的RRT模式，有可能减少HIRRT(例如CRRT

前负荷依赖定义为，随着前负荷增加，心脏指数(CI)也会显著增加，可以通过液体复苏或被动抬腿(PLR)来评估，PLR可以增加静脉回流，右心前负荷大约增加300ml。据报道，RRT前PLR阳性可以预测HIRRT。在Monnet等人的一项研究中，HIRRT定义为MAP低于65 mmHg(慢性高血压患者的MAP低于80 mmHg)，以及“需要临床干预”。这项研究对39名患者在PLR之前使用经肺热稀释法测量CI，并使用脉搏轮廓法测量PLR期间CI峰值。结果发现，PLR诱导的CI增加＞9%可预测HIRRT的发生，其敏感性为77%，特异性为96%。Bitker等人对47名需要HD的ICU患者进行的另一项研究中，采用Picco装置测量CI，并在HIRRT发生时进行PLR试验，第一次发生MAP低于65 mmHg，定义为HIRRT。他们发现，只有19%存在前负荷依赖性。这表明，尽管在HIRRT中有明显的前负荷依赖性，但在ICU接受RRT治疗的许多AKI危重患者中，前负荷依赖可能不是HIRRT的主要原因。Schortgen等先前的研究与Bitker等人研究存在一致性，ICU患者HD过程中HIRRT经常发生较早，通常在UF进行明显液体清除之前。此外，由Bitker等人确定了与前负荷依赖HIRRT相关的临床变量，包括HD期间使用机械通气和较高的肺血管通透指数(PVPI)。正压通气本身将减少右室前负荷，因此当RRT额外降低前负荷时，更可能发生HIRRT。较高的PVPI反映肺毛细血管通透性增加，可能与血浆再充盈受损有关(不仅仅是肺)。这强调了危重患者HIRRT风险增加的一个重要原因：危重患者炎症反应导致毛细血管渗漏增加和血浆再充盈受损。这增加了UF发生HIRRT的可能性。重症患者间质水肿引起淋巴系统紊乱或阻塞，导致血浆再充盈受损。当再充盈由于任何原因受到损害时，更低的UF也会导致HIRRT。

最后，透析引起的低血容量可能因左室排空触发Bezold-Jarisch反射，而进一步恶化，导致外周血管迷走神经张力下降，加重低血压和心动过缓。有潜在左室肥厚(LVH)和舒张功能障碍的患者更易出现。

2渗透压/胶体渗透压快速转变

当RRT快速清除血浆溶质时，血浆渗透压随之降低，自由水从血管内转移到渗透压相对较高的组织和细胞内，导致有效动脉血容量减少和血浆再灌注减少，代偿不足及过量UF导致HIRRT。血浆渗透压变化速率取决于RRT前患者的渗透压和RRT达到的小分子溶质清除率。因此，相对于间歇性HD，期待渗透压改变更为缓慢的间歇性或连续RRT方式。

ESKD维持HD的患者，透析前血浆渗透压升高，通常在291-339 mOsm/kg(正常275-295 mOsm/kg)，HD后血浆渗透压可下降33 mOsm/kg。透析前较高的血浆渗透压会增加IDH发生率。此外，HD透析剂量和尿素清除率与IDH相关。考虑到IDH与透析相关血浆渗透压快速下降之间的联系，已有研究评估了单纯UF(不引起渗透压变化)和单纯高渗液体 (防止液体转移)缓解HIRRT的效果。一项对维血液透析患者的研究发现，与常规血液透析相比，单纯UF[应用透析机进行UF治疗，但没有弥散清除]，更好的保持了血压稳定，如果应用高渗甘露醇来稳定血浆渗透压，可防止透析后体位性低血压。一项包括AKI和维持性HD患者(不包括使用血管加压药或利用CRRT过渡治疗的患者)的研究发现，在HD开始时，给予高渗甘露醇可防止血液动力学不稳定。

尽管这些数据主要来自维持HD的ESKD患者，由于严重尿毒症导致血浆渗透压升高，RRT起始时同样会出现渗透压的快速转移而导致HIRRT。危重患者RRT治疗时，针对这种机制的干预措施是调节钠浓度和/或调节UF。简而言之，RRT开始时应用高钠透析液，然后逐渐降低钠浓度，来减少因渗透压快速转变而导致血管与组织间隙的液体流动。调节UF是指在整个治疗过程中调节UF变化速率，在患者耐受最好时使用更高速率(即在治疗开始而不是结束时、有更多的血管外液可用于再灌注时、或者根据“相对血容积”/血液浓缩程度 (通过实时监测红细胞压积))。这些干预措施对CRRT血流动力学的影响尚不清楚。然而，与其他RRT模式相比，CRRT的血浆渗透压变化比其他RRT方式慢，减少HIRRT的第一步是防止渗透压变化。

在Schortgen等人一项控制HIRRT的重要研究中，应用高钠透析液(＞145mmol/L)来限制渗透压转变，促进血液动力学稳定(在“多模式防治HIRRT”一节中有更详细的讨论)。然而，必须注意的是，其他干预手段 (例如使用低温透析液)也可能发挥了作用。ESKD患者使用高钠透析液，可能导致患者在治疗结束时出现高钠，引起口渴，进而加重液体负荷，这可能不太适用于危重患者。如果血液动力学改善，可以通过UF去除更多的(含钠)液体，那么高钠可能在一定程度上降低。

在针对维持血液透析患者的队列研究中，血浆渗透压在很大程度上取决于白蛋白，低蛋白血症可增加IDH。危重病患者通常存在低蛋白血症，由于血浆渗透压在很大程度上取决于白蛋白，这可能导致危重患者血管内容量减少。因此，建议白蛋白用于预防或治疗维持HD和危重患者的HIRRT，但这方面的证据很少。一项在维持HD患者中进行的随机交叉试验中，5%的白蛋白与生理盐水相比，两者在液体清除方面没有显著差异。在危重脓毒症患者中，与生理盐水预冲相比。发现用17.5%的白蛋白预冲，显著提高了HD的血液动力学耐受性。然而应该注意的是，这项交叉实验仅有8名患者。

3透析血流速度（QB）

普遍存在一种错误看法，即较高QB往往与低血压相关，但在现阶段封闭的体外循环通路中，引血量与回流量几乎是完全匹配的，所以QB对HIRRT没有直接影响。QB影响血流动力学的唯一途径是其对小分子溶质清除的速度和相关的渗透压变化。对ESKD病情稳定维持HD患者的两项交叉设计研究发现，QB对血压没有影响。合并AKI的危重患者CRRT开始时血流速度较慢，QB缓慢增加到目标流速200mL/min时，也未显示出任何影响。目前还没有研究发现其他RRT模式QB对危重AKI患者的影响。

4心肌抑制

图3总结了HIRRT中涉及的患者和RRT相关因素的心脏机制。已有关于维持HD患者透析中一过性心功能不全的报道，它以局部室壁运动异常(RWMA)或“心肌顿抑”为特征，并且是在没有冠心病的情况下，这似乎与心肌灌注减少有关。虽然尚不清楚这在多大程度上归于HIRRT的原因或结果，但有证据表明这种现象与容量清除无关，因为LV收缩和舒张功能障碍通常发生在HD开始治疗早期，即在大量超滤之前。此外，维持HD患者经历这种现象时，冠脉血流似乎保持不变。血液接触透析器内表面引起的炎症反应，可能导致了这种与容量无关心肌抑制。不管潜在病因如何，在危重患者中RRT相关的心肌抑制也有描述：一项对11名接受HD治疗、但不需要正性肌力药物或呼吸机支持AKI住院患者的初步研究发现，所有患者在透析期间都出现了心肌抑制，表现为RWMAs和LV收缩功能下降。最近，在接受CRRT治疗的危重患者中也报道了这种现象：11名患者中有10名在CRRT开始4h内出现了新的RWMAs(尽管血流动力学保持稳定)。

5温度变化对RRT的影响

低温透析液通过增加全身血管阻力、收缩外周及内脏血管使血容量集中，来改善RRT的血流动力学。低温透析液的处方通常包括固定、程序化和等温冷却，分别涉及透析液温度的经验降低、透析液温度低于体温的标准降低和透析前温度的维持。对慢性ESKD需行HD的患者系统回顾和荟萃分析中，发现低温透析液能提高RRT血流动力学耐受性，而不影响治疗的充分性，同时也对降温方法做了分析。Selby等人的一项重要概念验证研究，还表明在接受HD治疗的ESKD患者中，使用低温透析液可改善透析引起的左心室功能障碍(心肌抑制)。

使用低温RRT透析液预防危重患者HIRRT的研究并不多。一项RCT研究中，纳入了74例合并AKI的危重患者（N=574次RRT），采用监测血容量的等温透析技术，根据患者体温调节透析液温度，根据监测血容量预测低血压，结果显示这种技术不能减少HD相关HIRRT发生率。需要注意，本研究中标准治疗组使用的是低温高钠高钙透析液进行透析。另一项包含39名危重患者的RCT研究中，使用低温含钠透析液联合UF方法，模式为SLED(N=62次)，结果显示血流动力学得到了改善。最近一项对AKI患者接受SLED治疗的前瞻性随机交叉试验研究(21名患者，每只手臂RRT39次)发现，单独使用低温透析液(不含钠或UF模型)可以预防HIRRT的发生。

在CRRT中，应用低温技术的证据很少。Rokyta等人观察9例脓毒症患者，连续CVVH诱导的低温(而不是降低透析液温度)对全身血流动力学的影响，结果显示核心温度轻度下降能够增加SVR和MAP，而不影响肝内氧供和能量平衡。一项小规模的初步研究 (采用交叉设计的RCT，N=30例)在CRRT开始时设置低温，能够改善血流动力学的稳定性。总体而言，各种模式RRT的 HIRRT预防中，通过RRT降低体温是一种比较有前景的策略。

6透析液/RRT液体成分

（1）钙浓度

透析液钙浓度(透析液中经典范围为1.0-1.75 mmol/L)也可能对心肌收缩性、心律失常风险以及血管张力有影响。透析液中较低的钙浓度，以及透析液与血清钙浓度梯度的增加也会增加维持HD患者心脏骤停的风险。低钙血症在危重患者中很常见，而在需要RRT的危重AKI患者中，离子钙＜1.0 mmol/L是全因死亡率增加的独立预测因素。尽管Fellner等人发现，血钙离子水平的变化对全身血管阻力没有明显影响，然而Scholze等人在透析液钙浓度为1.75 mmol/L的HD过程中，通过桡动脉脉搏波形分析，发现动脉张力随着细胞外钙浓度的增加而增加。从机制上讲，RRT期间细胞外液钙浓度变化，能够直接激活血管平滑肌细胞的钙敏感受体(CaSR)来增加血管张力，从而降低HIRRT的风险。目前还没有关于高钙透析液对合并AKI危重患者的血液动力学影响的研究。尽管目前没有形成共识，但在一些研究中，使用了钙浓度1.75 mmol/L的透析液，这表明在他们的ICU中高钙透析液已经成为标准治疗。

虽然可以得出结论，血清钙浓度对血流动力学及预后有影响，增加透析液钙浓度对于降低HIRRT可能是可行的，但仍有一些重要注意事项，这不太可能适用于接受标准枸橼酸盐抗凝的CRRT患者，因为枸橼酸抗凝需要无钙置换液(和滤器后钙输注)来实现局部抗凝。更重要的是，一些前期临床研究表明，在不需要RRT的危重患者中使用钙剂来纠正低钙血症可能是有害的。在危重患者中，应用高钙透析液来预防HIRRT还没有经过严格的研究来评估其安全性。总的来说，在采用这些干预措施降低HIRRT之前，我们需要更多的研究评估其对临床结果是否有意义，而不仅仅依据生理学原理。

（2）钾浓度

钾具有血管活性：动脉内输钾，可激活Na+-K+-ATP酶和内向转流钾离子(KIR)通道，诱导血管平滑肌细胞的超极化，从而使血管扩张，降低血钾浓度可使血管收缩。Dolson等人比较了11名ESKD患者HD中不同透析液钾浓度(1.0，2.0和3.0 mmol/L)对血压的影响，各组透析过程中尽管血压变化没有明显差异，但透析液较低钾浓度 (1.0和2.0 mmol/L)组，透析后1h血压明显升高，研究中称之为“反弹高血压”。他们推测这种效应部分是由全身小动脉收缩引起的。然而，Gabutti等人对24名ESKD患者和288次HD治疗的随机交叉研究表明，低钾透析液导致血钾迅速降低，导致外周阻力降低，从而引起血压下降。这种血液动力学效应在透析初期最为明显，此时透析液和血清钾之间差值最大，随着透析的进行，浓度差逐渐减小，血流动力学效应也逐渐减弱。使用低钾透析液而导致低血钾，引起的血压瞬时下降与上述生理试验不一致。这可能归因于动物实验模型和需要RRT ESKD的患者之间存在生理学上的重大差异，后者更容易出现心脏和自主神经功能障碍。目前为止，不同钾浓度透析液在危重AKI患者中的影响如何，还没有相关研究。

（3）缓冲液

过去使用醋酸盐透析缓冲液与HIRRT有关，目前临床上已不再使用。

乳酸，偶尔用作透析缓冲液，可被肝脏转化为碳酸氢盐。危重患者肝功能受损，可导致乳酸堆积，而发生酸中毒。一项Cochrane系统综述，分析碳酸氢盐缓冲液和乳酸缓冲液治疗AKI的效果，发现尽管死亡率没有明显差异，但碳酸氢盐缓冲液HIRRT和血清乳酸水平都比较低。因此，碳酸氢盐缓冲液是目前临床实践中的标准用液。

7透析器的生物不相容性

透析器 (过滤器)生物不相容性可引发血管舒张性休克(包括过敏反应)和HIRRT。生物不相容性是白细胞和补体在体外循环中的激活程度，主要是在血液接触非生物材质的透析器膜上。生物不相容的透析器已不再常规使用，大多数问题与过去使用的未经改进的纤维素膜的有关。其他与HIRRT相关的生物不相容性的细节问题在表1中详述。

8内毒素血症

RRT可能会导致细菌污染透析液，通过细菌释放内毒素和DNA片段，激活炎症反应引起临床并发症。此外，不同类型的合成透析器膜内毒素通透性不同。HD中使用的高通量透析膜需要超纯透析液，以减少透析液反向滤过(如对流转移)引起细菌或内毒素污染的风险。需要对水进行合适处理以及水和透析液质量控制，以减少患者暴露于细菌及其产物的风险，为此，需要对水制定和透析液进行标准化。

CRRT对液体污染的几率和影响尚不清楚。一项对24例CVVH置换液管路的研究，置换液微生物培养阳性和内毒素检测阳性的管路均发现破口和管内生物膜的形成。作者认为，管路污染可能是通过置换液袋的未灭菌接口处进入的。虽然没有评估置换液污染的临床意义，但这项研究强调了严格控制感染的必要性。

9弥散与对流清除模式

RRT需要选择溶质清除的模式，不同模式理论上可以影响血管张力，特别是在脓毒症患者中：使用对流模式比弥散模式，能够更好地清除促炎因子及HIRRT诱导的大分子，但对这一结论还没有足够的证据支持。表S1中详细地列举了目前存在的证据。

10血管加压药物的清除

有报道一种HIRRT发生的罕见原因，当透析导管的静脉端与单独输注血管加压药物的中心静脉导管在同一静脉内，且端口相近时，血管加压药在发挥其全身效应之前，就几乎立即被RRT清除掉了。

三 多模式预防HIRRT

目前预防危重患者HIRRT的研究有限，表2总结了现有研究。2015年，法国成人和儿科重症监护、麻醉和透析专家小组发布了这一领域的最新指南，为危重患者实施RRT提供了专家意见和不同质量证据。

Schortgen等人早年的回顾性队列研究支持了这些推荐意见，比较相关指南执行前后，AKI患者血流动力学对HD的耐受性。这个指南既包括多数患者普遍适用的推荐意见，又包括对血流动力学极其不稳定患者的推荐意见。普遍适用的推荐意见包括使用改良的纤维素膜代替未改良的纤维素膜(铜纺膜)，透析液钠浓度设置为145mmol/L或更高，最大QB为150mL/min，治疗时间最少4h，透析液温度为37℃或更低。对血流动力学不稳定患者他们建议启动HD时先用透析，维持时只用UF，或者启动治疗时不用UF，然后根据血流动力学反应调整UF速率。还推荐透析液温度降低至35℃，停用任何可能导致血管扩张的治疗。相对于过去的治疗方法，根据他们的实践指南进行治疗的人群改善了血液动力学耐受性，表现为治疗起始及维持阶段低血压发生率均减少。此外，两组之间的HIRRT(定义为SBP比基线下降10%以上或需要进行治疗干预)减少了10%(71% vs.61%)。

基于Schortgen等人的研究，结合近期的研究证据，表3总结了危重患者HIRRT的防治建议。

四 结论

在接受RRT治疗的危重患者中HIRRT很常见。它可能增加死亡率，影响肾脏恢复。过度UF是HIRRT的一个重要原因，但在许多情况下并不是主要机制。其他多种RRT相关的机制可导致心输出量减少、外周阻力降低或两者兼有。这表明当发生HIRRT时可能并不总是停止UF，尤其是在液体明显过负荷的情况下。尽管如此，据我们所知，还没有研究直接寻求HIRRT时最佳的 UF目标。

我们不仅回顾了RRT相关的HIRRT机制，还回顾了预防HIRRT发生的一些潜在干预措施及其支持证据（证据多来源于ESKD患者维持HD的研究）。总体而言，在合并AKI的危重患者中，如何预防RRT相关的HIRRT，尚缺乏证据支持。进一步了解和认识患者，以及合并AKI的危重患者发生HIRRT的RRT相关因素，对于开展临床研究和寻求新的防治策略至关重要。