脓毒症的血流动力学监测—宏观和微观循环变化的概念框架

概述

脓毒症发生循环衰竭很常见，给医疗系统带来了相当大的负担。它与死亡率的增加有关，及时识别是确保最佳结果的先决条件。尽管人们一致认为，积极的感染源控制、充分的抗菌治疗和血流动力学管理是结果的关键决定因素，但仍在讨论实现这些核心原则的最佳方式。良好的心血管支持依赖于个体化的液体复苏和血管升压药治疗。为此，改善心血管动力学的总体框架一直是现代重症监护中反复出现的主题。这篇综述的目的是检查一个这样的框架的性质，该框架承认日益重要的将宏观和微观血流动力学变量相结合以产生足够的组织灌注的自适应血流动力学支持的意义。

关键词

脓毒症；休克；血流动力学；监测；宏观循环；微循环

1、引言

脓毒症管理的关键支柱是感染源控制、抗菌治疗和循环复苏。对脓毒症的仔细考量和早期识别，特别是当血流动力学不稳定发生时，构成了赋予最大生存益处的因素。最佳血流动力学复苏是一个激烈争论的主题，被认为可以进一步改善结果。

在脓毒症中，多种机制结合在一起会产生低血压并损害末端器官灌注。它们的相对影响是时间相关的，并表现出基于一组独特的宿主风险因素和免疫反应的个体内和个体间差异。宏观和微循环障碍同样有意义，在实践中可分为两类：外周血管功能障碍和心肌功能障碍。前者包括静脉和动脉血管舒张，微循环流量分布受损（即停滞、正常、间歇性和高流量毛细管单元共存），以及普遍存在的休克诱导的内皮病（SHINE），糖萼受损和毛细血管通透性增加。后者传统上被认为是左心室收缩功能障碍。然而，越来越多的证据支持右心室（RV）的作用，它远非仅仅是心脏的被动导管，可能会受损并限制左心室的性能。此外，随着越来越明显的舒张功能障碍本身会对结果产生不利影响，舒张功能障碍也得到了更多的重视。总之，这些循环紊乱构成了血流动力学状态改变的基础，其机制特征是潜在的心室相互依赖性紊乱，右心室和左心室-动脉（VA）解耦联，血管瀑布的失活（即，在Permutt和Riley的动脉临界闭合压力（CCP）和Guyton的平均全身充盈压力（MSFP）之间产生压力梯度的毛细血管前Starling阻力，用于在出现低血流量时稳定组织灌注），以及血流动力学一致性的丧失。根据这一原则，监护方案已从“一刀切”的模式转变为个体化框架，该框架支持特定的血流动力学目标、适应多参数监测和心血管储备的功能评估，以确保末端器官血流的充分性。

这篇综述的范围是描述和讨论这种基于当代生理学的循环障碍“目标导向”管理建议的组成部分。重点是区分宏观和微循环终点，以及如何协调和组合这两种成分以优化组织灌注。

2、宏观循环

传统上，血流动力学复苏旨在通过改善一系列微循环终点来预防或恢复组织缺氧。这种方法的固有假设是宏观血流动力学和末端器官缺氧（一种细胞现象）之间的线性关系。在某种程度上，这可能是真的，尤其是在脓毒症相关的急性循环功能障碍的初始阶段。尽管如此，进展期同时表现为内皮功能障碍和细胞病理性缺氧。前者标志着一种新的循环状态，在这种状态下，宏观循环和微循环变得不再耦联（即血流动力学不连贯），这意味着组织灌注在体循环流量增加后可能不会改善，甚至可能恶化。后者可能是微循环和线粒体呼吸链复合体之间第二级解偶联的信号。因此，总的来说，确保宏观循环的完整性似乎是必要的，但并不总是足以保证足够的组织氧张力。

2.1. 复苏终点

2.1.1. 血压

血压驱动的复苏是常态。尽管如此，多种病理生理紊乱有助于产生血压信号。因此，低血压的根本原因分析是合理定义治疗的先决条件（见第2.2节）。

在床边确定低血压可能是一项难以捉摸的任务。假设下游压力可忽略不计，则平均动脉压（MAP）等于器官灌注压力，建议的初始目标是65mmHg的MAP。在实际操作中，医疗人员通常将MAP推至65 mmHg以上。这种方法对患者是有益还是有害仍有争议。最近对8782名患者进行的回顾性分析发现，MAP阈值低于85 mmHg时，死亡率、急性肾损伤（AKI）和心肌损伤的风险增加。相反，对SEPSISPAM和OVATION两项大型试验的汇总分析，比较了较高和较低的MAP靶点，发现在随机化前使用血管升压药超过6小时的较高阈值可能会增加死亡率（比值比（OR），3.00；95%置信区间，1.33–6.74；p=0.017）。值得注意的是，SEPSISPAM显示，慢性高血压患者中较高的MAP降低了肾脏替代治疗的需要，尽管死亡率没有差异；然而，在所有患者中，它导致心房颤动的发生率增加。最后，Lamontagne等人将2600名年龄在65岁或65岁以上的血管舒张性低血压患者随机分为允许性低血压（MAP 60-65 mmHg）或常规监护，并报告研究组之间90天全因死亡率没有差异（41%的允许性低血压对比43.8%的常规监护、绝对风险降低（ARR）、-2.85%）；95%置信区间，−6.75至1.05；p=0.15）。异常的下游压力在危重人群中很常见。在这种情况下，必须考虑上游压力（即MAP）和下游压力（例如IAP——腹腔内压力、ICP——颅内压或CVP——中心静脉压，以较高者为准）之间的压差，以保持器官灌注压力。平均灌注压（MPP），定义为MAP和CVP之间的压差，是一种试图接近肾内血流动力学的生理结构。体循环静脉瘀血（即高CVP）是急性肾损伤（AKI）病理生理学的重要因素，首先发生在急性和慢性心脏病患者中，然后发生在脓毒症的危重患者中。一项针对感染性AKI患者的研究发现，尽管给予NE，但MPP差异（即发病前的MPP值与复苏期间的MPP值之间的差异）很常见，在感染性休克和严重AKI患者中更高，主要由CVP过高引起。有趣的是，CVP与AKI恶化独立相关（调整后的OR，1.26；95%CI，1.03-1.51），而MPP缺陷则没有。另一项研究报告称，MPP低于60mmHg与AKI进展独立相关，作者强调CVP升高对肾脏预后的影响大于MAP。

从这些研究中可以收集到一些相关信息。首先，MAP目标不是预先假设的，而是应该为每个患者寻求的。为此，可以暂时应用血管升压药激发以达到复苏目标，并在MAP较高时目标仍然异常的情况下返回基线状态给药。其次，由于任何治疗尝试后的反应评估都是至关重要的，因此应包括几个生理读数，以提供可靠的反馈（例如，乳酸、毛细血管再充盈时间（CRT）、尿量和意识水平）。第三，对于相同的MAP，全身（即高CVP）或区域（即高IAP或ICP）充血，如果被忽视，可能会损害器官特异性灌注。

MAP以外的指标也可以提供有用的指导。动脉和静脉血管张力的丧失是脓毒症相关循环功能障碍的典型组成部分。因此，从目的论上讲，尽早开始使用血管升压药来调节静脉张力并恢复足够的静脉回流是合理的。事实上，脓毒症实验和临床数据表明，与单独的液体复苏或晚些时候开始使用升压药相比，早些开始使用去甲肾上腺素（NE）并结合液体复苏有助于限制容量需求和时间，直到休克得到控制，并与改善组织氧合、更好的内脏血流再分配和更好的临床结果有关。总之，低血压伴低舒张动脉压（DAP）（即

最后，脉压（PP）作为每搏量（SV）的定性指标。它不仅仅是一个孤立的值，随着时间的推移，它的趋势提供了一个了解心脏功能的即时窗口，但并不能免除对心脏病变和心血管功能储备进行更广泛监测的责任。

2.1.2. 血流

优化而不是最大化向组织的氧输送，以及隐含的主要决定因素——心输出量（CO），是治疗循环衰竭的支柱。同时评估一个以上的变量对于了解血流动力学状态至关重要，但必须不惜一切代价避免冗余，以便于在床边及时做出有意义的决策。CO监测与日常临床实践相关吗？要回答这个问题，就需要从热力学的角度来考虑。灌注压（即MAP）是循环系统的一个强度特性，这意味着它与系统的大小无关，而CO是一个广泛（或容量）特性，取决于系统的大小。这一方面，再加上患者之间明显不同的代谢需求和血管舒缩张力，解释了为什么狭窄的有效灌注压力范围（例如，60-85 mmHg）会导致个体内部和之间的CO高度多变。因此，CO不符合主要复苏终点的资格。然而，CO监测仍然是对治疗反应（例如，强心-血管扩张药）的一个极好指标，并且需要了解血流动力学表型（例如，分布性休克）或其任何波动。未能改善临床结果并不是放弃CO监测的决定性论点，因为这反映了调整治疗选择的必要性。此外，用于计算和测量CO的相同仪器可以用于评估基本的血流动力学原理（见第2.3节）。

CO的变化产生了有价值的见解，尤其是当与CVP的变化相结合时。将这两个变量联合考虑有助于判断心功能和静脉回流的充分性（见图1），最近有人提出在容量耗尽阶段（即使用超滤或利尿剂）设定液体清除率。在最后一方面，密切监测耐受性（即维持CO）和疗效（即降低CVP）可以使液体清除的微调与间质-血管再充盈率紧密匹配。

图1 ：心输出量和中心静脉压耦合变化的解释。CO，心输出量；CVP，中心静脉压

2.1.3. 组织灌注

组织灌注的大循环或全局标志物是预定义的循环终点，构成定量复苏策略（即目标导向疗法（GDT））的基础，与定性策略相比，其早期应用可降低死亡率。目前使用的主要工具有三种：中心（即ScvO2）或混合（即SmvO2）静脉血氧饱和度、乳酸和二氧化碳（CO2）间隙。

在Rivers早期目标导向治疗（EGDT）试验取得成功后，三项独立的随机对照试验（RCT）将ScvO2驱动的方案与常规监护治疗进行了比较，但未能复制最初的发现，并质疑ScvO2作为复苏终点的有效性。然而，干预策略没有造成任何伤害。与最初的EGDT相比，所有三项试验似乎都包括了较轻的患者，这些患者的基线乳酸水平较低，ScvO2大于或等于70%。值得注意的是，与脓毒症相关的细胞病理性缺氧排除了随意使用ScvO2来监测O2供需平衡（DO2/VO2）。

乳酸盐的测量对于监测和指导所有形式的休克的治疗至关重要。脓毒症中高乳血症有几种原因，包括组织缺氧、糖酵解增加、肾上腺素能刺激、丙酮酸脱氢酶抑制和清除率改变。无论病因如何，高乳血症始终与疾病的严重程度和预后相关。在治疗或疾病进展的急性变化期间，乳酸动力学通常落后于其他指标，如ScvO2和CO2间隙。因此，组合多个终点的需求从根本上与这一方面有关。CO2间隙包括静脉-动脉CO2分压差（PvaCO2）的测量或静脉-动脉二氧化碳含量差（CavCO2）的计算，但最后一个变量在日常应用中很麻烦。此外，混合静脉血和中心静脉血是可互换的，因此进行这种监测的最低配置是中心静脉导管和动脉导管。‍

CO2衍生变量的详细分析可以在其他文献中找到。简言之，对于给定的代谢条件（即PvaCO2×CO≈CO2产量（VCO2）），PvaCO2作为CO充足性的标志表现良好。此外，当PvaCO2与动静脉氧含量差异（CavO2）相关时，反映组织缺氧是可能的。有趣的是，Ospina-Tascón等人发现PvaCO2与微血管血流密切相关，与任何整体血流动力学变量无关。如果这一点得到证实，CO的增加不会引起PvaCO2的变化，这可能是血流动力学不连贯的一个有价值的信号。

CO2间隙解决了与先前描述的标记物相关的许多障碍。与乳酸不同，PvaCO2提供实时床边反馈，并且与ScvO2不同，在脓毒症驱动的细胞病理性缺氧的情况下，它仍然提供信息。结合起来，这些变量组合成一种三层结构的方法来识别和区分宏观和微观循环障碍（见图2）。

图2 ：根据De Backer分析血流动力学特征的流程图。ScvO2，中心静脉血氧饱和度；CO，心输出量；Microcir，微循环；PvaCO2，静脉与动脉二氧化碳分压差。

2.2. 宏观循环——监测工具包

超声（US）已发展成为一种评估几乎所有器官系统（即心脏、肺、血管、腹部和大脑）的整体工具。此外，越来越多的证据表明，US特别适合对危重患者进行个体化管理。例如，超声心动图和临床数据的结合最近显示，感染性休克有五种不同的宏观表型，包括“复苏良好”、“仍低血容量”、高动力、左心室收缩功能障碍和右心室衰竭，其中左心室舒张功能障碍在后四种表型中的影响相同。每种血流动力学特征都有特定的发病率和死亡率风险，而未分型的治疗很可能会加剧这种风险。US甚至可以扩展到微循环，以进一步描述肾、肝和脾的局部血流（见第2.3.2节）。因此，超声心动图（即经胸超声心动图或经食管超声心动图）今天被公认为评估循环衰竭患者的一线方法。最小血流动力学工具包包括一条动脉导管、一条中心静脉导管和一台US机器。尽管这个最小的工具包为许多关于心脏病变和心血管功能的临床问题提供了答案（见附录A，表A1和第2.3节），但仍有一些空白需要填补。在这些情况下，肺动脉导管（PAC）和经肺热稀释（TPT）将提供有关循环压力和容积的额外数据，从而提高整体诊断率。

PAC（即快速响应容量PAC）和TPT都允许连续跟踪CO变化，证明特别有助于测试输液反应性，甚至在低血压发生之前就发现循环事件，并密切监测治疗的变化（例如，正性肌力药或血管升压药的给药，液体冲击试验）。此外，PAC还提供了对肺动脉压（PAP）和左心房压（LAP）（如肺动脉楔压，PAWP）的精确监测，甚至提供了基于球囊膨胀后PAP瞬态的单指数或双指数拟合的肺毛细血管压（PCP）的模型驱动估计。另一方面，TPT提供了对血管外肺水（EVLW）和肺血管通透性（PVPI）的深入了解，PVPI是肺毛细血管渗漏的一个指标。这些特征特别主张在难治的RV衰竭或急性肺源性心脏病（ACP）病例中使用PAC，在中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中使用TPT，两者的选择主要取决于临床优先级。然而，与超声心动图相比，PAC和TPT都不能识别生成CO的不同心血管成分，包括功能和结构，其中一些成分构成了基于热稀释的技术的潜在误差源（例如，心内分流、严重的三尖瓣或肺动脉瓣反流，或仅对TPT有影响的严重左心反流）。血流和心肌速度的频谱多普勒扫查允许对压力（如LAP、PAP）、CO、收缩和舒张功能以及心脏与循环的耦合进行及时但全面的无创性功能评估。总的来说，尽管在许多情况下超声心动图是足够的，在大多数情况下也是不可或缺的，但在复杂的情况下，超声心动图似乎是通过有创性方法增强的。

2.3. 血流动力学原理

2.3.1. 输液反应性

输液反应性（或前负荷依赖性）是在前负荷的预定增加之后SV的预定增加。由于几个原因，液体反应性的预测是强制性的。首先，容量和盐超负荷一直与预后恶化有关，只有不到40%的脓毒症低血压患者有输液反应性。其次，违反这一第一原则可能会导致氧输送（DO2）的反常下降，并否定容量扩张的本质。同样重要的是，确认前负荷独立性可能有助于调整超滤率，并防止持续肾脏替代治疗（CRRT）患者的心血管不稳定。

目前，检测前负荷依赖性的动态参数与心脏前负荷的静态标记物相比得到了一致的推荐。使用US，其中一个这样的参数是随着呼吸或被动抬腿（PLR）测试后左心室流出道（LVOT）容积-时间积分（VTI）的变化。考虑到前者需要满足的一系列严格的先决条件（例如，有规律的心律、潮气量至少为8 mL/kg且无自主呼吸的机械通气、胸腔闭合、胸壁/肺弹性比正常以及心率/呼吸频率比>3.6），PLR测试被证明更可行，尤其是在重症监护室（ICU）。其他改变前负荷的因素，如呼气末阻塞测试，单独或与吸气末保持相结合，或“微量液体”冲击试验，构成了有效规避PLR限制的实用替代方案（例如，IAP或ICP升高，下肢创伤）。

为了确保第一原则的正确应用，有几个方面值得考虑。首先，输液反应性与正常生理状况有着内在的联系，因此，无论是自发的还是医源性的，液体反应总是病理性的。后一种情况通常源于前负荷储备的完全利用，以最大化末端器官血流量。正如最近的实验数据所表明的那样，这种传统的做法会迫使患者处于非生理状态，可能会造成伤害，应该放弃这种做法，转而采用在Frank–Starling曲线陡峭部分进行的个体化液体治疗。其次，评估前负荷状态的动态指标提供了有反应和无反应的二分结果，但这很难反映床边的现实。事实上，近四分之一的患者可能处于无法可靠预测前负荷依赖性的“灰色地带”。这种情况要求在增加液体负荷前获得进一步的确证，最好是从特异性高的测试中获得。第三，输液反应性的预测不允许对血管内反应的安全性、持久性和液体输注的最佳速率（例如，推注与连续给药）进行假设。最后，宏观循环反应性不能保证微循环反应性，因此将微循环变量纳入临床实践很重要。

2.3.2. 液体耐受性

组织水肿和液体负荷总是相互关联的（见图3a），这意味着，尽管有输液反应性，但由于毛细管过滤压力升高、内皮通透性增加或两者兼而有之，对进一步容量的耐受性可能会受到危害。相反，在真正的输液有反应者中，液体增加DO2，而不会引起肺水肿、显著的血液稀释或RV功能障碍，并增加CVP和随后的末端器官瘀血（见图3b）。因此，对液体耐受性的评估对于清除液体也是至关重要的。

US是在床边无创性测试液体耐受性的绝佳工具。例如，肺部超声B线和多普勒估计的LAP可以结合起来检测和区分EVLW过多的心脏和非心脏原因。此外，静脉充盈超声（VExUS）评分是最近提出的一种四级方案，用于分级下腔静脉（IVC）和三个靶器官的静脉瘀血，包括肝脏（即肝静脉）、肠道（即门静脉）和肾脏（即肾内静脉）。静脉瘀血的临床影响比以前考虑的要大得多。这一点通过认识末端器官血流显而易见，简单地称为MAP减去CVP（即MPP），实际上在毛细血管前小动脉和毛细血管后小静脉之间的“血管瓶颈”中运行来理解。因此，在这种紧密的微血管压力梯度内，静脉压力升高势必会比MPP预测的更大程度地改变组织性能，并最终有“微循环填塞”的风险。因此，优化静脉压力成为宏观和微循环的优先事项。

图3 ：（a） 叠加的Frank–Starling（黑色）和Marik–Phillips（纯蓝色）曲线的示意图显示了在前负荷相关（a）和前负荷无关状态（B）下，相同的前负荷冲击（Dx）对SV和EVLW的影响。A： SV（SV1→SV2）急剧增加，而EVLW（EVLW1→EVLW2）的增加最小；B： SV（SV2→SV3）的最小增加与EVLW（EVLW2→EVLW3）的急剧增加。脓毒症改变了毛细血管通透性，导致EVLW曲线向左移动（蓝色点）。EVLW，血管外肺水；SV，每搏量；Dx，一个特定的前负荷冲击。（b） 心室功能（即整体RV/LV效率）和容量状态（即MSFP）如何相互作用以产生导致胸外器官瘀血（如肝、肾、肠系膜）的CVP增加、LAP增加或两者的混合，导致肺水肿的示意图。通透性的增加会独立地加重组织瘀血。严重情况下会发生腔隙隔室的失分隔化，导致全身水肿。A至B：对于相同的容量状态，RV/LV效率降低有液体不耐受的风险。A至C：保留的RV/LV效率不能保证液体负荷的输液耐受性。因此，在严重损害RV/LV效率的情况下，正常容量状态（即MSFP）不能确保输液耐受性。CVP的增加也可能是由于Ecw/El比率的改变（例如，腹腔内高压）。CVP，中心静脉压；Ecw，胸壁弹性；El，肺弹性；LAP，左心房压；LV，左心室；MSFP，平均体循环充盈压；RV，右心室。

2.3.3. 心室-动脉耦联

相同的心输出量实际上可能是由左心室收缩率和负荷条件的无限种组合构成的。然而，从心肌能量学的角度来看，只有特定的组合才能提供最佳的心室能量转换和向动脉系统的传输。这种心室-动脉相互作用，通常被称为V-A耦联，在数学上由体循环动脉弹性（即Ea——施加在左心室上的动脉负荷的组合测量，取决于动脉阻力和顺应性、心率和主动脉阻抗）与左心室收缩末期弹性（即Ees——左心室收缩力的负荷无关测量）的比率表示（见图4）。随着Chen基于单搏超声心动图的Ees估计方法的出现，监测V-A耦联（即Ea、Ees和Ea/Ees）已进入临床领域，并推动了对危重人群的深入研究。V-A解耦联，由Ees、Ea或两者的变化引起，定义为Ea/Ees比值>1.36，据报道在一系列感染性休克患者中很常见。另一项研究发现，V-A耦联的床旁测定可以识别、解释和预测循环对治疗的反应。这些数据表明，持续的V-A解耦联是不利的，可能导致心力衰竭、前负荷可恢复性丧失，并最终导致较差的临床结果。作为一个直接的推论，恢复V-A耦联的治疗有望提高心血管代谢和力学效率，降低发病率和死亡率。例如，Guarrasino等人支持VA耦联监测，以微调正性肌力药和强心-扩血管药、血管升压药和血管舒张药以及液体的输注（见附录A，表A1和A2）。为了鼓励对VA耦联进行床边计算，同一组作者最近发布了一个基于Chen方法的移动应用程序（iElastance©）。

最后，超声心动图和有创动脉监测相结合可以提供额外的V-A耦联测量（即动态动脉弹性Eadyn）。与Ea等稳态指标相反，Eadyn是一种无单位度量，表示动脉PP（PPV）和SV（SVV）（即PPV/SVV）中呼吸变化之间的动态关系。初步报告将Eadyn作为一种与动脉张力直接相关的指标。相反，最新研究发现，Eadyn与血管舒缩张力呈负相关，这是循环和心脏之间的耦合指数，与Ea/Ees比率呈相反方向运动。因此，较高的Eadyn信号似乎改善了VA耦联（即较低的Ea/Ees比率），而不是增加了血管舒缩张力。Eadyn甚至在其真实性质得到证实之前就已经出现在临床环境中。最初，Eadyn被证明可以预测输液有反应患者在扩容治疗后以及脱机或开始使用去甲肾上腺素后的动脉压反应，而不考虑前负荷储备。总之，这些临床研究表明，较高的Eadyn使心血管系统处于优势地位，从而改善对负荷条件变化的反应。此外，具有临床意义的是，无论呼吸模式如何，即自主与受控通气，Eadyn都保持有效（关于其应用，见附录A，表A1）。令人振奋的是，Bar和Guinot报道了去甲肾上腺素输注过程中Eadyn的减少与血管瀑布（即CCP–MSFP）的高度呈负相关，这是一种微血管现象。这为反映宏观和微循环变化的复合指数奠定了基础。

图4 ：心室-动脉耦合（VAC）的示意图。左心室（LV）的特征是收缩末期和舒张末期压力-容积关系（ESPVR和EDPVR）。收缩末期左心室弹性（Ees）是ESPVR线的斜率。Vp，左心室收缩末期无张力容积，是ESPVR与容量轴的截距。动脉系统的特征是动脉弹性（Ea），即连接舒张末期容积（EDV）和收缩末期点（红点）的Ea线的斜率。收缩末期坐标是收缩末期压力（ESP）和收缩末期容积（EDV）。对于Ea/Ees为1和相应射血分数（EF）为50%的情况，行程功（SW）（蓝色区域）最大。Ea/Ees的左心室代谢效率（LVeff）最大，接近0.5，相应的EF为66%。PE，收缩末期势能（绿色区域）。

2.3.4. 容量状态评估

在最近的十年里，关于液体复苏的建议在重症监护文献中无处不在。然而，令人惊讶的是，在测量或估计血管内充盈状态方面缺乏共识。MSFP是Guyton对CO调节的关键部分，是评估这种难以捉摸的心血管变量（即容量状态）的一种潜在方法。MSFP等于系统血管顺应性的张力性血容量，并随绝对容量或容量变化而变化。

三种不同的MSFP床边估计值可以类似地跟踪有效循环血容量。然而，Parkin等人开发的数学模型提供了MSFP（Pmsa）的模拟信号，该信号显示了对右心房球囊闭塞时的零流量测量的最小偏差。此外，同样的数学结构提供了无量纲、标量和连续的测量，以评估整体心脏效率（Eh）和容量反应性（Evol）（见图5和附录A，表A1）。值得注意的是，与传统的输液反应性标记物（见第2.3.1节）相比，Evol评估的是前负荷冲击试验（如PLR测试）后反应的大小，而不仅仅是反应的存在（即有反应者与无反应者）。

关于将Pmsa整合到临床实践中的最佳方法，目前仍存在争议。方便的是，闭环研究表明，在容量增加或减少期间，Pmsa提供了以临床结果为导向的指导。事实上，Pmsa只是Legrand等人提出的对CO和CVP进行分别监测的集中数学等效物。以指导液体清除。因此，在主动去复苏（即使用利尿剂或CRRT）期间，稳定的Pmsa信号可以确保液体清除和血管再充盈率之间的充分平衡，从而在保持心血管稳定性的情况下实现优化间质瘀血的缓解。

图5 ：静脉回流（蓝色曲线）和心脏功能（黑色曲线）之间稳态相互作用（红点）的示意图，介绍了Parkin关于整体心脏效率的Guytonian观点。c、 人体测量常数；CO、心输出量；CVP，中心静脉压；Eh，整体心脏效率；Evol，容量效率；MAP，平均动脉压；Pmsa，平均体循环充盈压力模拟值；RVR，对静脉回流的阻力；VR，静脉回流；VRdP，静脉回流的压力梯度；Δ，前负荷冲击试验后的变化。进一步讨论见附录A表A1。

3、微循环的血流动力学监测

3.1. 微循环评估案例

循环稳态由三个独立的区室（即宏观区室、微观区室和细胞区室）产生，每个区室都遵循特定的规律，这些规律总是相互耦联和重叠以保护器官功能。在休克的早期阶段能够保持这种有序的耦联（即血流动力学一致性），一旦发生更晚期的组织或器官损伤，则就会失去。因此，隔室分析在概念上是不可互换的，而是互补的，因此必须监测微循环“黑匣子”本身以解决一致性问题。随着手持式活体显微镜（HVM）的出现，越来越多的临床和实验证据支持了这一论点。

有几种机制可能使血流动力学一致性无效，阻止大循环将含氧血液分配到各种组织，尽管它可以通过输液和血管活性药物进行纠正。在健康人中，微血管表现出密集而均匀的网络，在血管瀑布附近运行，并服从平衡的内在调节（即肌源性、代谢性和体液性），最终取决于静止的内皮、“厚”糖萼和完整的血液流变学之间的复杂交互作用。休克状态，包括脓毒症，被证明会破坏这些特征中的任一个。此外，旨在改善宏观循环变量的疗法可能同样有益于微循环，也可能损害微循环，这一结果无法预测。

液体治疗的效果取决于几个因素，包括时间、类型、速率、持续时间和液体量。早期但非晚期脓毒症在输液后表现出显著的微循环改善，这一结果与液体类型（即晶体与4%白蛋白）和整体循环效应无关。另外两项研究观察了早期脓毒症容量冲击试验后的宏观-微循环一致性，结果相互矛盾，可能反映了疾病严重程度不同的患者。

液体过多会导致组织水肿，阻碍正常的氧扩散。此外，二次血液稀释可降低毛细血管红细胞压积并改变血液流变学特征，从而降低粘度并减轻剪切应力介导的血管调节。因此，在携氧量低的状态下，红细胞（RBC）输注可能是理想的候选方法，但现有证据支持更微妙的观点。Sakr等人发现脓毒症患者输注红细胞后出现一分为二的反应，基线时毛细血管灌注改变的患者微循环改善，而基线正常的患者微循环恶化。最有可能的是，流变学在这些观察中也起着关键作用。实验表明，在等容性贫血期间，血液粘度在维持微循环灌注时会超过血氧承载能力。在其他地方，高粘度血浆与血液稀释过程中血管周围一氧化氮（NO）浓度增加和血管舒张有关，与出血性低血容量过程中功能性毛细血管密度（FCD）升高有关。然而，将这些发现转化为实践将是一项挑战，因为慢性疾病导致患者的血液粘度基础水平高度多变。

与晶体相比，白蛋白和其他高粘性化合物提供了更持久的微循环补充，毛细血管渗漏较少，但仅在以微循环为靶向的复苏策略中。经常报道对强心-扩血管药和血管升压药的反应相互冲突，这可能再次反映了基线时不同的给药或微血管状况。相反，在实验性脓毒症模型中，选择性β1-阻滞剂恢复了肾血管瀑布，强化了治疗应旨在减轻SHINE以改善结果的概念。

在很大程度上独立于宏观循环特征，方向错误的治疗选择和休克相结合可以产生四种类型的微循环改变。这些可能通常与脓毒症等复杂的发病机制状态一致，但其中一种往往胜过另一种。根据Ince等人的定义，它们是：1型，毛细血管完全停滞（循环停止，血管升压药过量）；2型，持续流动的毛细血管数量减少（血液稀释）；3型，流动单位附近的毛细血管堵塞（脓毒症、出血）；4型，高动力毛细血管流动（脓毒症和血液稀释）。这一分类构成了进一步研究、同样也是提供临床有用信息的规范基础，坚持了最佳治疗必须包括微循环反馈回路的原则。

3.2. 微循环——监测工具包

金标准（即HVM）和其他几种方法在最近几十年中出现，用于揭示微循环进行实验分析和理解，提高了临床医生的认识。起源于活体内显微镜，对毛细血管的直接探索从正交偏振光谱（OPS）成像发展到侧流暗场（SDF）成像，最近，第三代HVM结合了入射暗场成像（IDF）。然而，大多数研究都集中在舌下微循环床上，因为它很容易接近并能够代表其他器官的微循环障碍。使用血红蛋白特定波长的光，毛细血管在白色背景上与黑色/灰色红细胞交界时展开。RBCs流的存在与否区分了功能性和非功能性单位，基于微血管流（例如，微循环流动指数，MFI）、灌注异质性（例如，MFI衍生的异质性指数，HI）和毛细管密度（例如，功能性毛细管密度，FCD）的几个数据集，提供了对流和扩散成分的视图。到目前为止，图像采集和劳动密集型计算机辅助手动图像判读的技术限制阻碍了视频显微镜在床旁使用。最近，Hilty和Ince推出了一个全自动IDF兼容软件平台（即MicroTools），该平台能够根据一篇关于危重患者舌下微循环测量的最新共识论文收集定义微循环状态所需的所有参数。使用MicroTools系统，同一作者提出了一种新的基于算法的参数（即组织红细胞灌注，tRBCp），该参数可以综合所有对流和扩散性微循环决定因素，并有望将微循环监测转变为一种易于使用的监护模式，以管理循环衰竭。可以说，tRBCp是在容量有反应患者中支持限制前负荷策略的另一个原因，因为微循环功能储备的最大补充可能通过充分利用前负荷储备而先于CO实现最大化。此外，结合多波长血氧测定的暗场技术可以丰富tRBCp参数，从而提供更全面的微循环氧输送的状态。

组织氧合测量提供了对微循环的间接评估。这些主要包括组织CO2（tPCO2）和O2（tPO2）张力以及用于组织氧饱和度（StO2）的近红外光谱（NIRS）。准连续静态监测是所有三种技术的标准，但考虑到低信噪比以及健康和危重受试者之间的广泛重叠，通常难以解释。因此，设计了动态测试，如经皮tPO2的氧激发测试（OCT）和鱼际NIRS的血管闭塞测试（VOT），以提高灵敏度和诊断率。OCT后tPO2未能增加表明组织灌注不足，因此微循环恶化，并预示着死亡率和器官衰竭发生率的增加。在VOT期间绘制StO2与时间的关系可以进行更深入的分析。它首先产生与局部VO2相关的去氧合斜率（DeO2），并在闭塞释放后产生与毛细血管反应性（内皮完整性的标志物）密切相关的再氧合斜率（ReO2）。根据几组作者的说法，VOT衍生的参数提供了重要的预测信息。相比之下，最近的一项系统综述证明，基线StO2值，而不是VOT衍生的参数，可以预测死亡率，并且无法根据当前证据在治疗决策中确定NIRS监测的作用。

总之，基于组织的参数仅仅提供了区域微循环的整体视图，因为它们不能检测单个毛细血管，也不能提供关于流量、灌注异质性和血管密度的相关客观信息。因此，进一步的研究将不得不解决一种尚未标准化的方法，并与快频律的HVM技术进行临床整合，这将成为日常临床医生的现实。

最后，皮肤是受损组织灌注的定性替代体征，可以通过温度（例如，脚趾中心温度梯度）、灌注（例如，毛细管再充盈时间，CRT）和颜色（例如，斑点）变化来容易而快速地评估。皮肤斑点评分可预测感染性休克患者的器官功能障碍和死亡率，即使在院前环境中也是如此。ANDROMEDA-SHOCK试验发现，与以乳酸为目标的复苏相比，以CRT为目标的复苏对28天死亡率没有显著影响，但在72小时时导致的器官功能障碍较少。对这些结果的贝叶斯分析表明，基于CRT的组在72小时时死亡率有所提高，SOFA评分较低。到目前为止，CRT可能是探测微循环最容易的途径。良好的评分者间再现性、快速反映正在进行的治疗的能力和资源独立性使CRT成为休克复苏过程中应用的可靠和综合终点。

4、视角

组织灌注的优先级可能会随着持续的休克状态而改变。将宏观和微循环终点与超声相结合的策略可以产生具有良好生理基础的个体化治疗计划（见图6）。考虑到即将到来的数据，包括心室能量学、闭环容量状态控制和终末器官多普勒在内的几个系统组成部分预计将进行改进或重新制定。

微血管表型的常规鉴定是进一步改善的必要条件。然而，结合宏观和微观血流动力学仍然是一个激烈争论的主题。虽然一些作者优先考虑体循环终点，但在综合方法中，其他作者提倡以组织为中心的方法，而不考虑宏观循环变量。务实的临床医生意识到，这两种选择远非相互排斥，事实上是互补的。由于连贯性在休克的早期阶段是得到保留的，因此简单地以宏观血流动力学为目标可以节省时间和资源，而不会影响结果。相比之下，在休克的后期实施相同的策略可能会产生误导，并造成不应有的伤害。由于不连贯性会随着时间的推移而增加，在复苏后期应针对微循环进行治疗。

图6 ：休克管理的概念化方法。面板1：介绍了一个最小的血流动力学工具包，包括超声、动脉和中心静脉导管。扩展监测包括肺动脉（PA）导管和经肺热稀释（TPT）。面板2：在主动复苏（R）期间，同时评估输液反应性和输液耐受性，确保：（1）保留前负荷储备，（2）维持足够组织灌注所需的血管内压力的增加值最小是为了保护输液耐受性。因此，输液耐受性的恶化会阻碍组织灌注，因此需要解决。在排空（E）过程中，需要同时评估容量耐受性和容量状态控制，确保液体清除率达到效率（较低的CVP）和耐受力（保留的CO和MAP）。总体而言，稳定的Pmsa和Eh保证了去复苏阶段的血流动力学稳定性。在与前负荷无关的状态下，可以安全地实现更高的清除率和更低的Pmsa，直到达到阈值，此时进一步降低P’msa将导致Eh受损和低CO。VA耦联代表了心血管状态的能量细化，无论处于何种阶段，都可以叠加。出于实际原因，Ea/Ees和Eadyn被设置为1（表A1和A2用于进一步讨论）。面板3：图示了一种包括宏观和微血管靶点的综合方法，强调个体化目标对改善结果至关重要。从微循环的角度来看，床边临床医生必须依靠临床检查（即CRT），直到可以进行更客观的监测（即HVM）。CO、心输出量；CRT，毛细管再充盈时间；CVP，中心静脉压；Ea，动脉弹性；Eadyn，动态动脉弹性；Ees，心室弹性；Eh，整体心脏效率；HVM，手持式活体显微镜；LAP，左心房压；MAP，平均动脉压；MPP，平均灌注压力；NIRS，近红外光谱；Pmsa，平均体循环充盈压模拟值；ScVO2，中心静脉血氧饱和度；VA，心室-动脉耦联；ΔPCO2，静脉与动脉的二氧化碳分压差。

5、结论

危重患者的血流动力学特征具有不同程度的复杂性，容易随着时间的推移而变化。精确的血流动力学分析对于确保充分的支持性干预并最终改善结果至关重要。大多数患者属于传统建议范围，但许多其他患者不属于常规建议范围，需要扩展血流动力学数据集。大循环和微循环因素同样有助于这一划分。因此，提出了一个综合的循环检查框架，该框架包含一套具有宏观和微循环复苏终点的血流动力学原理，旨在探索所有休克轨迹中的危重患者。未来的研究有必要鼓励并进一步定义其在床边的使用。

附录A

表A1 ：由超声波、动脉和中心静脉导管组成的最小工具包应回答的问题。a低血容量和血管麻痹（即相对低血容量）与张力血容量和静脉回流减少有关，并表现出难以区分的超声心动图特征。临床背景可以指导将这两种情况区分开来。此外，血管麻痹患者的血管运动张力（即SVR）通常较低，可以在床边轻松计算：80×（MAP−CVP）=COECHO×SVR。b左心室耦联，定义为动脉弹性（Ea）与左心室收缩末期弹性（Ees）的比值，可以在床边使用Chen的方法进行计算，该方法最近作为免费移动应用程序提供。此外，动态动脉弹性（Eadyn）可以被计算为脉搏压力变化（PPV）相对于每搏量变化（SVV），具有两个独立的信号（即，来自动脉导管的PPV和来自超声心动图的SVV）。实际的单次截断值1可用于区分升压药对液体负荷（即前负荷依赖性患者在液体后MAP增加）和血管升压药停用（即去甲肾上腺素剂量减少后MAP减少）的反应。c容量状态的评估取决于根据Parkin和Leaning的数学模型确定Pmsa。Pmsa=0.96×CVP+0.04×MAP+c×COECHO，其中c是个体人体测量常数（即取决于年龄、身高和体重）。Eh=（Pmsa−CVP）/Pmsa。Eh（整体心脏效率）是0和1之间的无量纲比率，其中0表示“无流量”，1表示理想的心脏功能。危重患者的典型Eh范围在0.3到0.5之间。Evol=∆（Pmsa−CVP）/∆Pmsa。Evol（容量效率）是前负荷变化（例如，在PLR之后）以增加CO的效率的标量和连续度量。前负荷反应性与PLR之后的Evol≥0.35递增相关；Evol范围，[0；1]。

表A2 ：根据Guarrasino等人的研究，决策树流程图有助于将VA耦联整合到常规血流动力学治疗中。
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原文地址：Valeanu,L.; Bubenek-Turconi, S.-I.; Ginghina, C.; Balan, C. Hemodynamic Monitoring in Sepsis—A Conceptual Framework of Macro- and Microcirculatory Alterations. Diagnostics 2021, 11, 1559. 

Doi：https://doi.org/10.3390/ diagnostics11091559