徐英春教授
建立药敏折点的中国标准体系
利用折点指导合理用药
抗菌药经验性治疗是临床医生的基本技能，但不同医生的经验治疗存在差异。徐英春教授指出，经验性治疗首先是要尽可能准确地判断感染的病原体类型，这需要基于患者病史、感染部位、本医疗机构或当地的流行病学特征等信息来判断；另一方面是要尽可能准确地选择恰当的抗菌药，这要求医生能掌握不同抗菌药的抗菌谱、抗菌活性、药敏折点等。
抗菌药的药敏折点设立主要包括三大方面：一是流行病学折点，主要是基于体外试验获得抗菌药针对不同病原菌的最小抑菌浓度（MIC）分布，从而建立流行病学界值（ECV），以区分野生株和耐药株；二是PK/PD折点，也就是基于药效学理论和能预测药物体内活性的药效学参数计算出的药物浓度，这些信息主要是药理学家通过动物实验或健康受试者试验获得；三是临床折点，也就是能够区分预后良好的病原菌和治疗失败的病原菌，主要有通过ECV和PK/PD推导而出的临床试验用折点，或者基于前瞻性临床试验获得的临床折点。此外，上市后还需要对折点标准进行评估和修订，不断改进临床折点的判定值。
△抗菌药物敏感性折点设立的主要流程
目前，国际上的药敏折点主要参考美国临床与实验室标准化研究所（CLSI）和欧洲抗微生物药敏试验委员会（EUCAST）制定的标准；EUCAST和欧洲临床微生物和感染性疾病学会（ESCMID） 则于2017年审议通过成立华人药敏试验委员会（ChiCAST）。由于存在东西方人群差异和药物使用差异等因素，可能导致我国药敏检测数值的偏差。为此，国家卫生健康委于2022年成立了临床抗微生物药物敏感性折点研究和标准制定专家委员会，徐英春教授担任主任委员。这标志着建立抗菌药药敏折点中国标准体系的工作已经启动。
在建立和完善药敏折点评价体系的同时，临床医生也要对新上市抗菌药物的药敏折点有所了解，从而达到精准用药。全球首个氟环素类抗菌药物依拉环素已经于近期在国内获批上市许可。ESCMID和IDSA（美国感染病学会）相关国际指南均推荐依拉环素作为CRO和MRD-GNB（多重耐药革兰阴性菌）经验性治疗的基石[1-2]；最新发布的中国CRO指南也指出，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低[3]，可见依拉环素具有广泛的应用前景。
依拉环素已经报道了流行病学折点、PK/PD折点，显示其具有较高的敏感性和较强的组织穿透性。全球药敏数据（2013-2017）显示：依拉环素对肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、克雷伯菌属等（包括MDR）具有良好的抗菌活性，CLSI或EUCAST敏感率大多在90%以上；例如，依拉环素对克雷伯菌属的MIC90为0.5μg/mL，相较绝大多数治疗MDR-GNB抗菌药降低一倍以上[4]。动物PK/PD研究则显示：依拉环素在绝大多数部位（包括腹部、心肺、骨、脑等）都能达到靶组织浓度，在心肺系统中肺组织浓度是最高的，肺组织暴露高于血浆[5]。
△依拉环素的药敏折点[6-7]
△全球药敏数据（2013-2017）显示：依拉环素对克雷伯菌属等（包括MDR）具有良好的抗菌活性[4]
徐英春教授指出，依拉环素已经报道了流行病学折点、PK/PD折点；未来随着依拉环素在国内实现可及和临床折点的确立和改进，将使临床医生能够更加合理地使用这一新型药物，应对日趋严峻的细菌耐药问题。
吕晓菊 教授
依拉环素中国研究获一致结果
真实世界应用更广
依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物。吕晓菊教授指出，从临床实践经验和相关研究报道来看，依拉环素的体外抗菌活性更强，不良反应更小。经过大家的努力，在完成中国桥接研究后，这一新型抗菌药已于近期获国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市，将为多重耐药细菌感染，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染患者增加新的治疗手段，为更多患者带来获益。
依拉环素的一大特点是作为超广谱的抗菌药，不仅能够覆盖除铜绿假单胞菌以外的所有革兰阴性菌，还能覆盖革兰阳性菌、非典型病原菌，包括支原体、衣原体乃至非结核分枝杆菌（NTM）。另一方面是组织穿透性好、暴露量高。已有研究显示，fAUC/MIC是预测依拉环素疗效的最佳PK/PD参数；使用当前推荐剂量的依拉环素（1.0 mg/kg q12h和1.5 mg/kg q24h）治疗的fAUC/MIC≥1.87时，临床成功率为100%。这表明即使在生物利用度比较低（fAUC/MIC下限仅为1.87）的情况下，依拉环素仍可达到较高的临床成功率和PK/PD达标率，其组织穿透性好和组织浓度高可能是重要因素[8]。尽管当前获批适应症主要针对复杂性腹腔内感染（cIAI），但真实世界研究显示其对肺部、肌肉骨骼、糖尿病足等其他部位感染也有效[13-16]，期待该药物能够扩大应用范围，使更多细菌感染患者获得及时治疗。此次依拉环素的国内获批，主要基于已经完成的中国桥接研究。作为该研究的牵头PI（主要研究者），吕晓菊教授进一步介绍道，这项全国多中心的桥接研究，严格按照试验入排标准完成患者招募，最终有144例cIAI患者入组，改良意向性治疗人群（mITT）的疗效分析显示临床治愈率不劣于对照组厄他培南，与国际关键3期IGNITE 1研究结果一致[10]。在安全性方面，依拉环素表现非常出色，其胃肠道不良事件发生率较低，主要不良反应表现为轻度的转氨酶升高、注射部位刺激等，通过对症治疗（如调整输液速度、局部处理等）完全可以控制和改善。
△一项基于Ⅱ期临床研究的数据报告显示，fAUC/MIC≥1.87可用于治疗cIAI时预测依拉环素疗效[8]
△依拉环素全球临床研究概览（不含中国桥接研究）[9-16]
吕晓菊教授表示，中国桥接研究的结果使依拉环素获得国内药监部门的首肯并获批上市，未来的临床实践中可在密切观察中扩大适应症使用。大家对依拉环素的上市可及充满期待。临床中，替加环素使用频率的增加确实面临耐药率增加的挑战，而且药物剂量的增加还有肝损伤、消化道反应等不良反应的风险。期待依拉环素的上市能够为患者带来新的治疗选择，使更多细菌感染者从中获益。
胡付品 教授
通过新药和抗菌药联合治疗
应对细菌耐药挑战
从历年的中国细菌耐药监测（CHINET）结果来看，革兰阴性菌是临床最为常见的分离细菌，约占70%，已成为社区、医院感染的主要病原菌。胡付品教授介绍道，从耐药细菌变迁来看，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）的变化较大。2005年的CRO检出率还比较低，比如碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率约为3%，此后一直上升到25%，近年来维持在22%左右。此外，对亚胺培南和美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌曲线似乎在分开，意味着细菌可能发生了突变。另一个受关注的是碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），临床检出率从2005年的20%左右，增长到近年来的70%左右，可能个别医院甚至会达到90%。因此，总体来看我国的细菌耐药形势还是比较严峻的。
△肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药变迁（2005-2022）[17]
日趋严峻的细菌耐药问题也给临床治疗带来了挑战。胡付品教授指出，目前能够用于CRO治疗的药物十分有限，主要有替加环素、多黏菌素（如多黏菌素E和多粘菌素B）、头孢他啶-阿维巴坦。面对CRO和MRD-GNB等日趋严峻的耐药问题，国内相关的专家共识均指出了单药治疗的不足以及肯定了联合用药的优势[18-19]，例如联合用药可能产生协同作用而提高疗效，降低药物剂量而减少毒副作用，减少耐药而延长药物使用寿命。肉汤稀释法被认为是许多细菌药敏试验的金标准，但比较费时、费力。因此，胡付品教授牵头发布了国内首个《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识》，为抗菌药物联合治疗的体外敏感试验提供了依据。
全球首个氟环素类抗菌药物依拉环素，具有广谱抗菌作用，覆盖临床常见的ESBL菌，CRE，CRAB，VRE，MASA等，肺组织浓度高、蛋白结合率高、肾功能受损者无需调整剂量，与常用静脉药物配伍相容性好，是联合用药的理想选择。由于组织穿透性高和组织浓度高，即使在生物利用度较低的情况下（fAUC/MIC≥1.87），依拉环素仍可达到较高的临床成功率和PK/PD达标率[8]；此外，已有研究报道显示，依拉环素联合用药对CRE、CRKP、CRAB具有协同作用而无拮抗作用，尤其是联合头孢他啶和美罗培南治疗CRAB的协同率分别高达70%和55%[20]。
△对CRE、CRKP、CRAB的联合药敏研究显示，依拉环素与多种抗菌药显示有协同作用而无拮抗作用[21]
△依拉环素与绝大多数临床常用静脉输液药物的配伍相容性较好[24]
胡付品教授指出，我们国家的创新性抗菌药可及性与欧美国家仍有所差距，他们的更新速度比我们相对更快。但依拉环素从国际获批到国内获批，仅相差几年。希望这个新型药物在国内可及后，能够缓解我国CRO治疗缺药的困境；并且能够通过更多联合用药、合理用药手段，延长药物使用寿命；依拉环素将是我国CRO治疗的重要补充。
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国家药敏专委会（ECAST）评审通过依拉环素中国临床折点
本文荟萃自公众号： 感染医线，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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