前言

在过去的几十年里，鲍曼不动杆菌在全球范围内已成为一种非常棘手的病原菌，其临床意义在很大程度上取决于对多数抗菌药物耐药的能力，导致鲍曼不动杆菌感染缺乏有效抗菌药物治疗。鲍曼不动杆菌具有在多种环境下生存的机制，增强了其在医院传播的能力。鲍曼不动杆菌医院相关性感染（如呼吸机相关性肺炎）和血流感染最为常见，其死亡率范围从综合医院病房的5%到重症监护病房(ICU)的54%，并且社区获得性鲍曼不动杆菌感染的报道也越来越多。世界卫生组织(WHO)已将鲍曼不动杆菌指定为“对人类健康构成巨大威胁的关键优先病原菌（a critical priority pathogen posing a great threat to human health）”，迫切需要进一步了解和评估该病原菌造成疾病和对抗生素耐药的机制。本综述的目的是强调鲍曼不动杆菌的临床相关感染和致病因素，并阐述其对各种类别抗生素的耐药机制。

鲍曼不动杆菌引起的相关感染和临床影响

鲍曼不动杆菌具有耐受压力环境和多种抗生素的能力，使其能够作为院内病原菌存活并传播，特别是在危重患者中，导致病人发病率和死亡率增加。研究发现引起鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括长期入住ICU、住院史或入住ICU、抗生素治疗使用史等。近年来，涉及呼吸道、血液、皮肤和软组织、泌尿道和中枢神经系统的鲍曼不动杆菌感染已成为医疗机构中的一个重大问题。

图 1. 鲍曼不动杆菌感染、毒力因子、多重耐药表型以及在动物和环境中的传播等多种因素相互交织

鲍曼不动杆菌毒力因子

近年来，涉及基因组、表型和感染模型分析的方法有助于鉴定对鲍曼不动杆菌重要的致病性毒力因子。目前认为大约有16个已鉴定的鲍曼不动杆菌基因岛与其毒力有关，这表明生物体将其相当一部分基因用于感染宿主。迄今为止在鲍曼不动杆菌中已鉴定的毒力决定簇包括外膜孔蛋白OmpA、Omp33-36，细胞包膜因子（脂多糖和胶囊），酵素包括磷脂酶和CpaA，荚膜多糖组合物和外膜，生物膜，微量营养素获取系统和蛋白质分泌系统，具体见图2所示。

图 2. 鲍曼不动杆菌所具有的毒力决定簇。毒力簇功能显示在相邻的框中。AceI = 不动杆菌洗必泰外排蛋白；CpaA = 聚糖特异性阿达马溶素样蛋白酶；Csu = 伴侣/引导菌毛系统；LPS = 脂多糖；Omp = 外膜蛋白；PNAG = 聚-β-1,6-N-乙酰氨基葡萄糖；T2SS = II 型分泌系统；T6SS = VI 型分泌系统

鲍曼不动杆菌抗生素耐药机制

鲍曼不动杆菌抗生素耐药性的增加以及对几乎所有可用药物耐药菌株的出现非常令人担忧。鲍曼不动杆菌除对许多常用抗生素（如氨基青霉素、第一代和第二代头孢菌素）具有天然耐药，还对许多其他药物产生耐药。对于敏感鲍曼不动杆菌，一线治疗药物包括碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南-西司他丁、美罗培南或多利培南，其中亚胺培南历来被认为是治疗由鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）金标准。由于对亚胺培南敏感的分离株可能对美罗培南耐药，反之亦然，因此建议在临床使用前测试对特定碳青霉烯抗生素的敏感性。然而，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌流行率在世界范围内急剧上升，使抗生素使用受到更多限制，使得临床转向替代药物。其中，多粘菌素E和多粘菌素B被用于治疗鲍曼不动杆菌引起的VAP、菌血症和脑膜炎；但多粘菌素的局限性是肾毒性和神经毒性的发生率高，以及对肺组织的渗透性差，从而阻碍了其效用。替加环素是一种用于鲍曼不动杆菌MRD和XDR菌株的替代抗生素，其成功率不一。尽管该药物对鲍曼不动杆菌具有合理的体外活性，但临床数据仍然有限。总的来说，鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类耐药的最普遍机制是 β-内酰胺酶水解，对四环素和甘氨酰环素抗性主要通过能量依赖的外排泵，对氟喹诺酮类药物的抗性是由氟喹诺酮类靶酶、DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV的突变引起，对氨基糖苷类抗性源于氨基糖苷类修饰酶 (AMEs)的产生，对粘菌素耐药机制是染色体编码的突变引起。图3总结了鲍曼不动杆菌的抗生素耐药机制。

图 3. 鲍曼不动杆菌对抗菌剂的耐药机制图。显示了抗生素修饰酶、外排泵、孔蛋白、药物靶点和每种耐药机制受影响的抗生素。AMEs = 氨基糖苷类修饰酶；AmpC = Ambler C 类头孢菌素酶；ESBLs = 超广谱β-内酰胺酶；MBLs = 金属-β内酰胺酶；LPS = 脂多糖；PBP = 青霉素结合蛋白

总结

鲍曼不动杆菌进化出了三个基本特性以完美适应当前的医疗保健环境：(i)能够在皮肤、粘膜和器械上定植并在医院环境中生存；(ii)表达多种毒力特征的能力；(iii)通过对抗生素进行酶促修饰、靶基因突变、改变外膜，对抗菌剂产生广泛耐药性通透性和上调多药外排泵。未来有望通过新的研究方向更好地了解鲍曼不动杆菌新进化机制。

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