【临床研究】托珠单抗成功治疗儿童发热感染相关癫痫综合征1例及文献复习

临床资料

患儿男性，5岁2个月，主因“间断发热10 d，抽搐伴意识障碍8 d，机械通气6 d”于2021年2月15日收住郑州大学附属儿童医院内科监护室。患儿入院前10 d出现发热，热峰39 ℃，3~4次/d，发热48 h后出现抽搐发作，表现为双眼斜视、口唇发绀、牙关紧闭、双手握拳、四肢抖动、意识丧失，持续约20 min缓解，缓解10 min后再发抽搐，表现同前，持续约5 min缓解，此后患儿出现频繁上述发作，每次持续数分钟，数十次/d，发作间期意识不清。当地医院予“咪达唑仑（2 μg·kg^-1·min^-1）”泵入抗惊厥治疗，同时予“头孢曲松、阿昔洛韦”治疗，患儿体温波动于37.8~39.0 ℃，入院前6 d患儿因反复抽搐发作、呼吸困难、血氧饱和度下降，予气管插管机械通气，后因频繁抽搐不能控制转入我院。入院体格检查：（咪达唑仑泵入，机械通气下）体温36.6 ℃，脉搏96 次/min，呼吸24 次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中度昏迷，格拉斯哥昏迷量表评分为5T（E1 VT M4；T：因气管插管或切开而无法正常发声；E：睁眼反应；V：语言反应；M：肢体运动）。双肺呼吸音粗，双肺可闻及大量痰鸣音。心音可，律齐，腹软，肝脾肋下未触及。双侧瞳孔等大等圆，直径2 mm，对光反射迟钝。脑膜刺激征阴性，双侧巴宾斯基征阳性。入院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分为5分。患儿系第1胎第1产，足月顺产，病前智力运动发育同同龄儿。既往健康，否认家族遗传病史。入院后辅助检查：白细胞5.53×10⁹/L，血小板224×10⁹/L，血红蛋白112 g/L，中性粒细胞百分比46.1%，C反应蛋白正常，降钙素原0.760 ng/ml（正常值唑丙酸受体、接触蛋白相关蛋白2、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1）均阴性。血副肿瘤抗体均阴性。血髓鞘少突胶质细胞糖蛋白、水通道蛋白4、自身免疫性胶质纤维酸性蛋白及髓鞘碱性蛋白抗体阴性，血及脑脊液寡克隆区带阴性。自身抗体谱均阴性。免疫球蛋白系列正常。甲状腺相关抗体均阴性。脑脊液细胞因子示IL-6 149.9 pg/ml（正常值图1A~D）。头颅MRI（病程第20天）示双侧海马边缘T₂ FLAIR及DWI线状高信号，治疗后（病程第60天）呈脑萎缩样改变（图2A~D）。在知情同意情况下，对患儿及其父母行家系全外显子平行测序、线粒体基因和拷贝数变异测序（copy number variation sequencing）检测均未发现与疾病表型相关的致病性变异。心电图、心脏彩色超声、腹部彩色超声均未见异常。患儿入院后有频繁抽搐发作，百余次/d，予甲泼尼龙冲击治疗后序贯泼尼松口服治疗（图3，甲泼尼龙20 mg·kg^-1·d^-1，每轮静脉应用3 d间隔4 d，间歇期口服泼尼松2 mg·kg^-1·d^-1，共3轮），静脉注射免疫球蛋白2次治疗（每次2 g/kg，分4~5 d应用，共2次，分别在病史第11天和第26天各1次），同时予持续咪达唑仑（最大剂量30 μg·kg^-1·min^-1）静脉维持，先后予苯巴比妥（最大剂量5 mg·kg^-1·d^-1）、丙戊酸钠（最大剂量40 mg·kg^-1·d^-1）、左乙拉西坦（最大剂量60 mg·kg^-1·d^-1）、奥卡西平（最大剂量39 mg·kg^-1·d^-1）、托吡酯（最大剂量5 mg·kg^-1·d^-1）、拉考沙胺（最大剂量10 mg·kg^-1·d^-1）抗惊厥发作治疗，效果差。患儿仍有频繁抽搐发作，脑电图仍监测到百余次电-临床发作。在病程第15天，予丙泊酚（最大剂量5 mg·kg^-1·h^-1）持续泵入及生酮饮食治疗（全肠内生酮，起始脂肪与蛋白质加碳水化合物的能量比例为2∶1，监测血酮波动于1.4~1.8 mmol/L，逐渐增加比例至4∶1，监测血酮波动于2.2~4.0 mmol/L之间，期间因消化道耐受欠佳，曾短暂予以静脉生酮7 d，再次过渡到全肠内生酮）。患儿发作略有减少，为70~80次/d。进一步调整抗癫痫发作药物治疗，逐渐减量咪达唑仑，加用氯硝西泮（最大剂量0.2 mg·kg^-1·d^-1）、吡仑帕奈（最大剂量0.3 mg·kg^-1·d^-1）、唑尼沙胺（最大剂量7.5 mg·kg^-1·d^-1）等多种抗发作药物，效果不佳。患儿仍有反复抽搐发作，70~80次/d，发作间期意识不清。患儿在使用多种抗癫痫发作药物及麻醉剂（咪达唑仑、丙泊酚）后均不能控制发作，呈超级难治性癫痫持续状态，伴随体温不稳定（37.5~39.3 ℃），检测脑脊液IL-6 149.9 pg/ml（正常值图3），能自言自语，可独坐，短暂独站，可说简单词语及短句，构音欠清晰，可追视物体，对自己名字有反应。患儿最终的抗癫痫发作药物调整为丙戊酸钠（35 mg·kg^-1·d^-1）、拉考沙胺（10 mg·kg^-1·d^-1）、吡仑帕奈（0.3 mg·kg^-1·d^-1及唑尼沙胺（7.5 mg·kg^-1·d^-1）联合应用，继续生酮饮食（最终比例2∶1，监测血酮为2.0~3.7 mmol/L），住院69 d后出院。目前为病史1年余，随访患儿，其出院后癫痫发作控制良好3个月，之后再次出现发作至今，2~3次/月，类型为局灶性发作，表现为双眼凝视或斜视，眼睑眨动、意识丧失，持续1 min缓解；目前走路姿势基本正常，能完成简单指令，回答问题，语言表达流畅性差，会识别常见颜色，偶有吐字不清，逻辑思维差，计算及记忆力差，现数数能到20左右，mRS评分为1分，韦氏智力测试所得智商为76。复查视频脑电图：背景活动慢，5~6 Hz θ节律，双侧额极、额、颞及中线区尖波、尖形慢波发放，右侧前头部著（图1 E、F）。

图1  发热感染相关癫痫综合征患儿脑电图。A~D：治疗前。A：发作间期：弥漫性慢波背景上夹杂大量多灶棘波、棘慢波、多棘慢波、尖形慢波（红色箭头：多灶棘波、棘慢波、多棘慢波）；B~D：发作期：右侧额、颞起始低波幅棘波节律，波及左侧额区，波幅渐高，频率渐慢，局灶性发作（B图中红色箭头：发作起始；D图中红色箭头：发作结束）；E、F：治疗后（随访时）。E：背景活动慢，5~6 Hz θ节律；F：发作间期：双侧额极、额、颞及中线区尖波、尖形慢波发放，右侧前头部著（红色方框及红色箭头）

Figure 1  Electroencephalogram (EEG) of the child with febrile infection-related epilepsy syndrome. A-D: Pre-treatment EEG. A: Interictal EEG: Background activity was diffuse slow wave,mixed with a large number of multifocal spikes, spikes slow waves and sharp slow waves(red arrow: multifocal spikes, spikes slow waves and muti-spike slow waves); B-D: Ictal EEG: Low amplitude spike waves started in the right frontal and right temporal regions, involved to the left frontal region, amplitude gradually high, frequency gradually slow, focal-onset seizure (figure B: Red arrow represents the start of the seizure; figure D: Red arrow represents the end of the seizure). E, F: Post-treatment EEG. E: Background activity was slow with 5-6 Hz θ rhythm; F: Interictal EEG: Sharp and slow waves on bilateral frontal regions, temporal regions and midline regions, predominantly in the right (the red arrow and square frame)

 

图2  发热感染相关癫痫综合征患儿头颅磁共振成像。A、B：治疗前：双侧海马边缘T₂ 液体衰减反转恢复序列及弥散加权成像序列线状高信号；C、D：治疗后：脑萎缩样改变

Figure 2  Magnetic resonance imaging (MRI) of the head of the child with febrile infection-related epilepsy syndrome. A, B: Pre-treatment MRI: T₂-fluid attenuated inversion recovery sequence and diffusion weighted imaging sequence linear hyperintensity; C, D: Post-treatment MRI: brain atrophy

 

图3  发热感染相关癫痫综合征患儿惊厥发作次数、体温及主要治疗流程图

Figure 3  The frequency of seizures and temperature with the main treatment in the child with febrile infection-related epilepsy syndrome

 

分别以“FIRES”“Febrile infection-related epilepsy syndrome”“epilepsy”“child”“childhood”“refractory epilepsy”“NORSE”“New-onset refractory status epilepticus”“Tocilizumab”“发热感染相关性癫痫综合征”“托珠单抗”“新发难治性癫痫持续状态”为关键词在万方数据知识服务平台、中国知网、Pubmed数据库对建库至2021年12月发表的相关文献进行检索，我们共检索到2篇3例应用托珠单抗治疗的儿童FIRES患者，包括本研究在内共4例（表1），其中男性患者3例。患儿发病年龄5~9岁，临床主要表现为频繁局灶性癫痫性发作，其中1例伴非惊厥性癫痫持续状态。4例患者急性期脑脊液的IL-6均升高，2例血IL-6可升高。血和脑脊液IL-1水平均正常，托珠单抗在发病后20~36 d得到应用，其中1例患者应用4剂，每次剂量12 mg/kg，每2周1次，其余3例患者均应用2剂，每次剂量4 mg/kg，每7~10天1次，于应用后3~20 d显效。4例患儿发作均减少50%以上，平均1~5次/d。对3例患儿进行了随访，最长1例随访时间为1年，末次随访时应用5种抗癫痫发作药物，发作频率0~1次/d；1例随访10个月，最初3个月无发作，之后再次出现癫痫发作，2~3次/月；1例随访3个月，发作1~2次/月。所有患儿治疗后认知及运动功能均有所改善，其中1例语言、运动及意识水平几乎恢复正常，1例患儿完善智力测试提示处理速度60，表现86，语言81。而本例患儿运动功能基本恢复正常，认知功能稍有损伤，mRS评分为1分，智商为76。

讨论

FIRES是一种罕见的灾难性癫痫性脑病，发病率约1/1 000 000^［2］，2010年由Van Baalen等^［4］首次命名。2018年第六届伦敦-因斯布鲁克“癫痫持续状态和急性癫痫发作”研讨会上，FIRES相关共识将其定义为：起病前没有活动性癫痫或其他相关神经系统疾病的健康患者（多为学龄期儿童），在发热24 h到2周内出现癫痫发作，并迅速进展为难治性癫痫持续状态^［1］。FIRES致病机制是由感染诱发细胞因子风暴引起的中枢神经系统受累，与体液免疫主要参与的抗体介导的相关免疫性脑炎致病机制不同^［5, 6］，可以纳入感染相关脑病或副感染性脑病范畴。目前FIRES尚无统一的诊断标准，部分学者认为其诊断标准主要包括：（1）具有癫痫持续状态或者各种类型的局灶性或全面性癫痫发作，即使给予治疗后发作仍持续数日或数周；（2）发热性疾病或者其他临床证据提示癫痫发作前有感染；（3）既往体健，没有已知的神经系统疾病；（4）缺乏感染性脑炎或代谢性疾病的证据；（5）无异常行为或运动障碍；（6）神经抗体检查阴性；（7）几乎所有患者在频繁惊厥发作后均出现药物难治性局灶性癫痫及神经心理障碍；（8）发病年龄主要为儿童期，学龄期为发病高峰期^［7］。FIRES治疗困难，病死率高，预后差。约9%~18%患儿在急性期死亡，存活者90%以上遗留难治性癫痫，需终身治疗^［1, 2］。

 

FIRES的病因目前尚不清楚，既往研究多显示与自身免疫相关，但约60%FIRES患者对免疫治疗无效^［8］，目前尚未发现已知的遗传突变与本病相关^［9］。近些年越来越多证据显示炎性反应在FIRES发病机制中发挥重要作用。研究发现，FIRES患者脑脊液及血中促炎细胞因子及趋化因子较对照组（热性癫痫持续状态、无热性癫痫持续状态及难治性反复性癫痫发作）明显升高，如IL-6、TNF-α、CXC趋化因子配体（CXC chemokine ligand，CXCL）9~11、CCL2、CCL19和CXCL1等被选择性上调，且在脑脊液中升高更明显，推测FIRES可能是由中枢神经系统爆发性炎性反应引起^［10］。Serino等^［11］认为FIRES发病由多因素共同作用，全身感染是“神经炎性级联反应”的触发因素，脑源性促炎因子释放增加，导致癫痫阈值降低，引起癫痫持续状态，频繁反复的癫痫发作又会激活与IL-6水平升高有关的炎性级联反应，形成恶性循环，最终导致进一步的炎症爆发及频繁癫痫发作^{［12, 13］}。

 

IL-6在癫痫持续状态中的作用尚不清楚，但最近的研究结果表明，IL-6主要通过以下几个方面在炎性介导的神经损伤中发挥重要作用：（1）诱导B细胞分化和增殖；（2）促进初始T细胞分化为产生IL-17的T辅助细胞；（3）抑制调节性T细胞分化；（4）刺激CD₈⁺细胞毒性T细胞分化；（5）支持浆细胞存活^［10］。托珠单抗是针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，是IL-6受体拮抗剂，最初被批准用于类风湿关节炎，近期被用于中枢神经系统难治性自身免疫性疾病患者，如难治性自身免疫性脑炎、视神经脊髓炎等^［13］。该药已经被列为升级的免疫治疗方案，在中枢神经系统免疫性疾病尤其是难治性自身免疫性疾病中的地位日益提升^［14］。托珠单抗正常情况下不能透过血脑屏障，但爆发性炎性反应及频繁癫痫发作均可导致血脑屏障破坏，从而导致外周血的托珠单抗渗透入脑中进一步发挥作用^［15］。有报道称，用IL-6受体拮抗剂如托珠单抗治疗IL-6升高的新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）或FIRES，通过阻断IL-6信号传导能够较快缓解患者频繁癫痫发作，疗效显著。有文献报道7例对多种免疫治疗及抗癫痫药物治疗无效的成人NORSE患者，其中6例在1~2剂托珠单抗治疗后癫痫持续状态得以控制；3例儿童FIRES患者脑脊液IL-6均明显升高，在病程第20~36天应用托珠单抗，癫痫发作均得到良好控制，未发生明显不良反应^{［3，15, 16］}。

 

本例患者脑脊液中的IL-6水平明显升高，符合既往文献报道，成为进一步托珠单抗治疗的重要依据和参考。在病史第36天应用首剂托珠单抗后即开始显效，至第2剂后，患者明显改善，发作减少甚至一度消失，意识及认知好转；随访10个月，每个月发作2~3次，认知及语言功能轻度落后，显示了托珠单抗对本例患者具有治疗作用。既往研究结果显示，FIRES患者预后差，病死率高达11%~30%，急性期癫痫发作对多种抗发作药物、麻醉剂、生酮饮食及免疫抑制剂反应差或无效，缓解期大多数病例合并难治性癫痫、神经功能缺损，遗留严重神经系统后遗症。但在FIRES的急性期，若能更好地控制癫痫的发作，可以减少神经元损伤，降低认知功能损伤发生率，改善预后^［17］。回顾国际上的托珠单抗在儿童FIRES患者应用的报道，患者均对托珠单抗反应良好，急性期癫痫发作明显减少，恢复期认知功能及运动功能明显恢复。因此，托珠单抗对于FIRES患者的急性期发作控制及远期神经系统功能预后方面存在的一定积极作用，尤其是对于脑脊液IL-6水平升高的患者，可能是一种潜在的有效的治疗手段。同时，我们注意到，包括我们报道的病例在内的共4例患者脑脊液IL-6均明显升高，而血清IL-6水平与脑脊液并不平行，因此，对此类患者，脑脊液IL-6水平是诊断及治疗选择的重要生物学标志物之一。FIRES患儿在常规药物治疗、生酮饮食及一线免疫治疗无效后，可尽早开始二线免疫治疗，托珠单抗是其中方法之一^［2，18］。既往研究结果建议对FIRES应用生酮饮食治疗，儿童FIRES患者通过生酮饮食治疗控制发作的时间为4~6 d^{［19, 20］}。癫痫患者一般生酮饮食1~2周起效^［21］。本例患者急性期时生酮饮食对控制发作效果不佳，后续托珠单抗治疗作用较为肯定。因此，对于难治性病例，生酮饮食及二线免疫方案如托珠单抗的治疗时机是否可以更加积极值得探讨，有效手段的治疗关口如能前移，可能对患者预后发挥更加积极的作用。

 

FIRES患者更多见于儿童，目前国内外尚无托珠单抗在成人FIRES患者中应用的报道。成人超级难治性癫痫持续状态更多见于NORSE患者。多数学者认为FIRES是NORES的一种亚型，前期多伴发热^［2］，儿童较成人常见，因而目前国际上针对成人NORSE患者应用托珠单抗的病例较少。Jun等^［3］于2018年报道了7例成人NORSE患者接受托珠单抗治疗，这些患者对常规的抗发作药物及免疫治疗（包括利妥昔单抗）均无效，且脑脊液IL-6较正常对照组均明显升高（P［^22］于2021年报道了1例26岁女性NORSE患者因对多种抗癫痫药物、生酮饮食及麻醉药物均无效，常规免疫治疗及利妥昔单抗治疗效果差，于病史45 d给予托珠单抗300 mg静脉应用，首次应用后2 d发作明显减少，没有按照预期于第2周再次应用托珠单抗；但间隔3周后患者出现精神运动倒退和脑电图放电增加，因此接受第2剂托珠单抗300 mg静脉应用，并在应用2 d后发作得到控制，认知及运动功能恢复；随访2个月，患者恢复良好。由此可见，尽管成人暂时未见FIERS患者应用托珠单抗治疗的报道，但基于成人NORSE的相关数据仍然显示了托珠单抗的积极作用，然而其不良反应似乎比儿童患者明显，可能与应用时机相对较晚或者成人患者在应用之前并发症较多有关，因此更加支持托珠单抗在疾病早期应用的必要性，具体应用时机仍需进一步的大样本量甚至是前瞻性队列数据证实。

 

目前托珠单抗治疗FIRES的经验有限，仅限于个例报道，属于超说明书用药，用药前应与患儿家属进行充分沟通，与其签署知情同意书。根据文献报道及我们的经验，在FIRES患者对常规抗癫痫发作药物、生酮饮食及一线免疫治疗无效的情况下，尤其是脑脊液IL-6升高者，可考虑应用托珠单抗。多数文献中推荐托珠单抗剂量为每次4 mg/kg，每周1次，根据临床表现及IL-6水平决定后续方案，未来需大样本数据及进一步前瞻性研究进行评估。

 

本研究存在一定的局限性，相关报道（包括本研究及文献复习）均为回顾性数据，循证级别较低；患者随访数据不全面，且随访时间均较短。以上将在今后的研究中进行优化和改进。

 

总之，我们报道了托珠单抗在1例儿童FIRES患者中的成功应用，未出现明显不良反应，提示托珠单抗可作为儿童FIRES患者潜在的有效的治疗手段之一，期待更多样本量的前瞻性研究提供更多的循证学依据。