摘要:在全球范围内,脓毒症是公认的死亡原因之一。高达 70% 的急性肾损伤(AKI)病例可能与脓毒症有关。脓毒症相关性急性肾损伤(SA-AKI)是指根据肾脏疾病:脓毒症相关性 AKI(SA-AKI)是指在脓毒症的背景下,根据《肾脏疾病:改善全球预后》(Kidney Disease: Improving Global Outcomes)标准出现 AKI。脓毒症患者的预后较差与SA-AKI有关。然而,SA-AKI 有不同的表型,也有不同的病理生理途径。本综述旨在提供有关 SA-AKI 发生的病理机制的最新概要,并分析其不同的表型和预后。此外,还讨论了潜在的新型诊断和预后生物标志物以及治疗方法。SA-AKI的发病机制繁多,包括脓毒症期间的炎症和代谢重编程;各种类型的细胞死亡,如细胞凋亡、坏死、热凋亡和铁凋亡;自噬等;以及血流动力学变化(大血管和微血管功能障碍)。除了尿量和血清肌酐水平已被纳入AKI 定义外,一些血清和尿液诊断和预后生物标记物也已被开发出来,其中包括白细胞介素 6、8 和 18、骨保护素、半乳糖凝集素-3、presepsin、胱抑素 C、NGAL、重组人前脑啡肽A、CCL-14、TIMP-2 和 L-FABP,以及来自多组学技术和机器学习算法的生物标记物。有趣的是,长非编码 RNA(lncRNA)和微 RNA(miRNA),如 PlncRNA-1、miR-22-3p、miR-526b、LncRNA NKILA、miR-140-5p 和 miR-214,与 SA-AKI 的发病机制有关联,也可能成为潜在的治疗靶点。多组学技术的结合代表了一种创新性的整体方法,它提供了一种更加综合的视角,可用于观察 SA-AKI 的分子和生理事件,以及破译独特和特定的表型。虽然还需要更多的证据,但预计应用不仅有助于 SA-AKI 的早期诊断和风险预后,还有助于开发潜在的治疗目标,从而以个性化的方式彻底改变 SA-AKI 的治疗方法。
1.前言
根据《脓毒症和脓毒性休克第三次国际共识定义》,脓毒症被定义为 “因宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍“。脓毒性休克的定义是,在没有低血容量的情况下,需要使用血管加压药以维持平均动脉压(MAP)至少为 65 mmHg,同时血清乳酸水平至少为 2 mmol/L(18 mg/dL)的脓毒症。脓毒性休克的死亡率超过 40%。随着脓毒症发病率的上升,人们越来越关注脓毒症及其并发症,如脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)。
AKI的定义是:7天内血清肌酐水平升高至少 50%,或2天内血清肌酐升高至少 0.3 mg/dL,或至少 6 小时内尿量减少(少尿)。SA-AKI 是根据 KDIGO 标准定义的脓毒症,根据上述 SEPSIS-3 标准,脓毒症诊断后7天内发生。目前的 SA-AKI 定义是由 ADQI(急性疾病与质量倡议)小组于 2023 年提出的。SA-AKI 又分为早期 SA-AKI(在脓毒症发生 48 小时内记录)和晚期 SA-AKI(在脓毒症发生 48 小时至 7 天内记录)。SA-AKI 与仅存在脓毒症或 AKI 的预后较差相关。然而,由于直到最近才对 SA-AKI 的定义达成共识,因此估计结果并不太准确。
在考虑SA-AKI 诊断时,必须将其与其他可能导致 AKI 的病因相鉴别,尤其是与败血症无关的病因。SA-AKI 的一些主要鉴别诊断包括:(1) 肾前性氮质血症,可由失水、心衰或严重失血等情况引起;(2) 急性肾小管坏死,由缺血或接触肾毒性物质(如某些药物,如非甾体抗炎药、造影剂、氨基糖苷类抗生素)引起;(3) 间质性肾炎,通常由药物(如抗生素、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药)引起、 抗生素、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药)或自身免疫性疾病引起的间质性肾炎;(4) 肾小球肾炎;(5) 肾结石、肿瘤或前列腺增生等疾病引起的梗阻性尿病;(6) 严重肝功能异常并发的肝肾综合征;(7) 血栓性微血管病,如血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征;(8) 急性间质性肾炎,通常由药物、感染或自身免疫性疾病引发;(9) 中毒性肾病,因接触各种毒素或重金属对肾脏造成直接损害;(10) 横纹肌溶解症;以及 (11) 脉管炎。SA-AKI 的诊断需要仔细的临床评估、实验室检查(包括血清肌酐和尿量测定、血液培养等),并考虑患者的病史和临床背景。通常,区分 AKI 的潜在病因需要结合临床判断、实验室检查、影像学检查,有时还需要进行肾活检。及时诊断 SA-AKI 至关重要。采取干预措施,如均衡输液和使用血管加压药以维持足够的血压,同时避免使用肾毒性药物,可使 SA-AKI 得到缓解。此外,启动肾脏替代疗法(KRT)也不容忽视。最后但并非最不重要的一点是,在脓毒症的情况下,及时使用抗生素可能会挽救生命。最近,随着基于基因表达谱和生物信息学的潜在新型治疗靶点的出现,人们对 SA-AKI 领域的兴趣与日俱增,研究也在不断深入。
综述旨在提供有关SA-AKI 发病机制的最新概要,并分析其不同的表型和预后。此外,还根据 SA-AKI 的病理生理学和现有数据,讨论了潜在的新型诊断和预后生物标志物以及治疗方法。
2.文献检索方法
虽然本稿件不是一篇系统综述,但在编写过程中,我们在两个主要生物医学数据库(PubMed NIH和 Scopus)中使用了相同的通用术语 “脓毒症相关急性肾损伤“,检索期为 2014 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日。DT、IK 和 MD 进行了文献检索,结果在这些数据库中索引到 898 项相关研究。 在排除了 311 条重复内容后,我们筛选出 587 条记录。 其中,我们剔除了31篇以中文(n=25)、克罗地亚文(n=1)、俄文(n=3)、西班牙文(n=1)和意大利文(n=1)撰写的文献;27篇以书籍章节(n=5)、会议论文(n=5)、勘误通知(n=5)、致编辑的信(n=9)、出版说明(n=1)和撤稿文章(n=2)撰写的文献;以及20篇涉及儿科患者的文献。 因此,在587篇成果中,有78篇因上述原因而被剔除,本文献检索共纳入509篇手稿进行研究。必须承认的是,所有这些手稿都无法在本叙事性综述中被发现或引用。图 1 是文献检索的流程图。
3.SA-AKI 的发病机制
3.1.炎症和代谢重编程的作用
炎症作为脓毒症的重要组成部分,似乎在 SA-AKI 的发病机制中起着关键作用。特别是,PAMPs(病原体相关分子模式)或DAMPs(损伤相关分子模式)可激活TLRs(Toll样受体),尤其是TLR-2和TLR-4。 除了位于免疫细胞表面外,TLR-2 和 TLR-4 还位于肾小管上皮细胞表面。TLR-2 和 TLR-4 的激活会导致炎症级联反应,其特征是释放促炎症细胞因子,如 IL-1α(白细胞介素-1 α)、IL-6(白细胞介素-6)、IL-8(白细胞介素-8)和 TNF-α(肿瘤坏死因子–α)。 此外,脓毒症改变了能量代谢,导致免疫细胞的代谢重新编程,从而改变了先天性和适应性免疫反应,引起过度炎症和免疫抑制。更具体地说,脓毒症患者由于处于高炎症状态,对能量的需求增加,因此会从氧化磷酸化过渡到糖酵解。虽然在脓毒症初期代谢重编程是有益的,但在后期会导致器官损伤。
3.2.细胞凋亡的作用
凋亡是一种程序性细胞死亡,由caspase级联介导,导致细胞膜收缩和细胞体积减小。脂多糖,即革兰氏阴性菌的脂多糖,可能在SA-AKI诱导的细胞凋亡中起关键作用。Bannerman等人认为,LPS通过FADD (fas相关死亡结构域)和TRADD (TNF-α相关死亡结构域)的积累,触发caspases 3,6,7和8的激活。caspase 3的激活导致caspase 3易位进入细胞核,从而导致随后的DNA降解、蛋白质水解和凋亡小体的形成。此外,ROS(活性氧)的产生增加进一步促进了细胞凋亡。更具体地说,通过激活p53和Bax (B细胞淋巴瘤2相关X蛋白),ROS可能导致线粒体破坏并参与凋亡过程。
3.2.1.非程序性坏死
3.2.2.程序性坏死
程序性坏死是一种受调节的细胞死亡,与细胞凋亡有很大的不同。由于细胞膜破裂和细胞器肿胀,程序性坏死导致细胞体积增加。这些形态学变化与细胞凋亡时的细胞膜萎缩和细胞体积缩小形成鲜明对比。除了上述形态学改变外,caspase级联在坏死中没有参与。相反,其他细胞转导分子,如RIPK1(受体相互作用蛋白激酶1)和RIPK3(受体相互作用蛋白激酶3),与坏死性有关。RIPK1通过结合TNFR (TNF受体)激活,进而激活RIPK3,从而刺激MLKL (mixed lineage kinase domain like)。MLKL的刺激导致磷酸化MLKL的低聚物的形成。这些低聚物随后转移到细胞膜上,导致细胞膜破坏和坏死性程序性细胞死亡。
3.2.3.细胞焦亡
焦亡被认为是一种独特的受调控的细胞死亡类型,它是由caspase和炎性小体,特别是NLRP3(核苷酸结合域样受体蛋白3)炎性小体的激活介导的。炎性小体通过两种不同但相互关联的途径被激活:典型途径和非典型途径。在典型途径中,caspase-1参与其中。特别是,前caspase-1被激活形成活性caspase-1,其反过来激活gasdermin -D (GSDMD)。
GSDMD具有在细胞膜上形成孔隙的能力,从而引起细胞内外渗透压的改变。这些变化导致细胞肿胀,细胞膜完整性丧失,并通过焦亡导致细胞程序性死亡。然而,线粒体在整个过程中保持完整。
在非规范途径中,小鼠中的caspase-11及其人类类似物caspase-4和caspase-5被革兰氏阴性菌的LPS激活。caspase- 4和caspase- 5在人体内的激活可能导致GSDMD的刺激,而与caspase-1无关。尽管在该途径中仅涉及caspase-4和caspase-5,但其结果与典型途径相同,即GSDMD的激活,从而在细胞膜上形成孔隙,导致热死。图3描述了SA-AKI中典型和非典型细胞死亡途径。
3.2.4.铁死亡
最近,一种新的细胞死亡类型被描述为铁死亡。它与细胞中过量的铁聚集有关,这可能导致脂质过氧化物的产生增加和消除减少。在这种情况下,细胞谷胱甘肽代谢的失调可能导致铁依赖性程序性细胞死亡,称为铁死亡。尽管铁死亡与大脑和心脏疾病有关,但其与肾脏疾病的关系尚未明确确立。然而,直到今天,只有少数报道将铁死亡与SA-AKI联系起来。此外,谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和前列腺素内过氧化物合成酶2 (PTGS2)已被提出作为铁死亡的生物标志物。值得注意的是,Xiao等人在SA-AKI中证实GPX4水平下降与PTGS2浓度升高同时存在。然而,铁死亡的发病机制尚未完全阐明,特别是在SA-AKI中。
3.3.自噬和胞吞作用
自噬或自噬作用是一个复杂的过程,细胞利用它来去除任何不必要的成分,从而促进细胞稳态。自噬是通过自噬体的形成以及随后自噬体与溶酶体融合形成成熟的吞噬溶酶体来完成的。在成熟吞噬溶酶体的酸性背景下,任何不必要的成分,例如微生物或降解细胞器,都会被破坏和去除。在这个依赖溶酶体的复杂过程中,涉及大量信号分子。尽管确切的机制尚未完全了解,但mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)、sirtuins(尤其是Sirtuins 1、3 和 6)和 NF-kB(核因子 kappa B)之间似乎存在相互作用。由于细胞应激,自噬受到自噬相关基因 (ATG) 的调节,例如 Atg5 和 Atg7,这些基因已被证明与肾脏疾病的发展有关。 此外,赵等人。 已经提出了ATG和mTOR、sirtuins 1、3和6 以及 SA-AKI中NF-kB 信号通路之间的复杂相互作用。 自噬可能在 SA-AKI 的发病机制中发挥重要作用大多数研究都同意自噬在 SA-AKI 发展早期上升并随后下降的观点。此外,自噬已被认为是 SA-AKI 治疗中的关键角色,并可作为 SA-AKI 预防和治疗的主要靶点。除了自噬之外,另一种称为“胞吞作用”的过程也可能参与 SA-AKI。胞吞作用被定义为“从专业和非专业吞噬细胞中清除垂死或死亡的细胞”。为了避免 DAMP 的过量形成,死细胞的去除应该是一个快速的过程。 否则,DAMP可能会积聚,从而导致危险影响。在此背景下,巨噬细胞凋亡抑制剂(AIM)已被证明发挥着关键作用。更具体地说,AIM 与 IgM 结合,导致其肾脏排泄受到抑制。相反,在AKI期间,AIM与IgM分离,并在肾小球中过滤。在肾脏中,AIM与肾损伤分子1 (KIM-1) 结合,从而通过胞吞作用促进SA-AKI。AIM可能代表 SA-AKI 的潜在新治疗靶点。
3.4.血流动力学改变的作用
SA-AKI的大血管和微血管功能障碍可能同样参与SA-AKI的发病机制。迄今为止,主要由感染性休克低血压和肾小球滤过率下降引起的大血管改变仍然是SA-AKI治疗的基石。通常,使用血管收缩剂将MAP维持在65mmhg以上与器官功能障碍的改善有关。
许多研究表明,MAP的恢复也可以改善尿量和肾脏指标。因此,改善MAP仍然是预防和治疗SA-AKI的常见临床实践。然而,除了使用静脉输液和血管加压剂来维持正常的肾血流量外,宿主的生理反弹机制,如肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的激活也有牵连。值得注意的是,除了SA-AKI的大循环改变外,微循环功能障碍的参与在SA-AKI的发展中同样重要。特别是促炎细胞因子、细胞外基质和细胞粘附分子的作用越来越被人们所认识。上述因素的聚集与血小板的活化可能导致微血管循环中微血栓的形成。ROS和iNOS(诱导型一氧化氮合酶)的产生增加,后者催化NO(一氧化氮)的释放,与微循环功能障碍有关。此外,毛细血管血流的减缓也伴随着毛细血管渗漏和随后的肾脏间质水肿,甚至可能在败血症的前2小时内出现。总的来说,大血管和微循环参数似乎在SA-AKI的发病机制中起重要作用。
4.SA-AKI的生物标志物
表1描述了SA-AKI的主要生物标志物。除了尿量和血清肌酐水平被纳入AKI的定义之外,其他生物标志物也被开发出来。在血清中,由于胱抑素C水平和血浆proenkephalin A 119-159 (penKid)的半衰期比血清肌酐短,因此越来越多地使用它们。血清胱抑素C已经用于CKD-EPI(慢性肾脏疾病流行病学合作)方程,而penKid是脑啡肽组的成员,其在脑脊液中的浓度比其血清浓度高100倍。最近,血清penKid被认为比血清肌酐更早是AKI的标志物。此外,尽管其血清浓度似乎不受炎症机制的影响,但血清penKid已被提倡作为早期SA-AKI的生物标志物。SA-AKI的其他潜在血清生物标志物是白介素,如IL-6(白细胞介素-6)和IL-8(白细胞介素-8),细胞因子骨保护素,半乳糖凝集素-3和胃蛋白酶。IL-6和IL-8在SA-AKI患者中升高,而IL-18的尿水平可能是肾损害的代表,最近被证明在SA-AKI中升高。骨保护素是TNF超家族的一种细胞因子受体,已被证明与TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)结合,从而抑制其作用。骨保护素可能是SA-AKI的可靠标志物,与胱抑素C和KIM-1有显著相关性。然而,需要更多的研究来证实其作为SA-AKI的生物标志物的诊断和预后价值。半乳糖凝集素-3是一种具有多效性的聚糖结合蛋白,已被证明与SA-AKI的发病机制有关。特别是,半乳糖凝集素-3可以被TLR-4识别,同时它具有激活caspase 4/11焦亡途径的能力,以增加败血症中的炎症。它的抑制作用似乎非常有前景,因为它可能阻止非典型炎性体途径,而非典型炎性体途径可能导致败血症的肾脏损害。此外,presepsin是一种在单核细胞和巨噬细胞表面表达的糖蛋白。它的血清水平由于微生物的激活而增加。因此,它被认为是一种相对新颖的,尽管有希望的脓毒症和SA-AKI的生物标志物。SA-AKI患者的Presepsin水平升高。
长期以来,尿中尿白蛋白和尿显微镜一直是一种有用的工具,而尿液中KIM-1、NGAL(中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白)、CCL-14(趋化因子配体14)、TIMP-2(金属蛋白酶2的组织抑制剂)、PTGS2(前列腺素内过氧化物合酶2)和sTREM-1(髓细胞上表达的可溶性触发受体1)的水平也被检测为SAAKI的潜在尿液生物标志物。一些专家提出使用尿l型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)作为SA-AKI的生物标志物。尿中L-FABP浓度与各种疾病(包括败血症)的肾损害有关。尽管最初发现血清中L-FABP水平与肝损害有关,但在脓毒症期间,尿中L-FABP水平升高与一定程度的肾损害有关。
除了血清和尿液生物标志物外,SA-AKI的分子生物标志物正在进行研究。特别是,SA-AKI的基因表达谱与来自蛋白质组学和代谢组学的生物标志物一起,在诊断和预后方面彻底改变了SA-AKI领域。关于基因表达谱,Guo等人最近证明AFM基因,也称为“afamin”,是白蛋白基因家族的成员,可能是SA-AKI的替代生物标志物。更具体地说,他们使用基因表达综合(GEO)合成数据库和加权基因共表达网络分析(WGCNA),证明了维生素a作为SA-AKI的生物标志物与单核细胞的募集和各种炎症因子的水平呈负相关。Liu等也利用GEO数据库发现,15个枢纽基因中有7个参与了富集的Kyoto Encyclopedia of genes and Genomes (KEGG)通路。涉及的7个基因分别是Hmox1、Spp1、Socs3、Mapk14、Lcn2、Cxcl1和Cxcl12。此外,mmu-miR-7212-5p-Hmox1 RNA通路被证明在铁死亡的RNA调控轴中起关键作用。Hmox1表示血红素加氧酶1,与铁死亡有关,而铁死亡又在SA-AKI中被激活,如前所述。此外,N-6腺苷甲基化、m6A和RNA甲基化修饰被证明参与了SA-AKI。此外,Ma等人提出SA-AKI患者尿液中miR-370-3p和miR-495-3p的表达降低是SA-AKI的生物标志物。最近,除了非编码rna外,Ma等人还研究了环状rna在SA-AKI发展中的作用。他们报道circFkbp5/miR-760-3p/TNF-α轴是SA-AKI的基础,也可能作为潜在的治疗靶点。随着生物信息学的出现,机器学习模型已被引入预测SA-AKI的预后。例如,Luo等人采用了一种名为eXtreme Gradient Boosting (XGBoost)的计算机程序,该程序在及时识别预后较差的SA-AKI患者方面可能优于SOFA(序贯器官衰竭评估)评分。他们对15873例脓毒症患者使用该程序,其中12132例为SA-AKI。在Li等研究的8129例脓毒症患者中,同样的机器学习算法在SA-AKI死亡率预测方面优于SOFA评分。此前,Yang等人建议使用他们在2871例脓毒症患者中测试的nomogram (nomogram),该nomogram是他们使用多元回归分析模型得出的。总的来说,数学和机器程序算法在SA-AKI患者的早期诊断和更好的管理中似乎是非常有用的工具。有趣的是,这些算法可能有助于及时治疗预后较差的患者。
5. 预防 SA-AKI
在临床环境中,预防SA-AKI 可能比较困难,因为许多急诊患者可能已经出现脓毒性休克或 SA-AKI。不过,及时使用抗生素和控制感染源似乎是预防 SA-AKI 发生的最重要措施。此外,开始静脉输液和维持足够的血压也非常重要。在这种情况下,使用血管加压剂可能也会有所帮助。值得注意的是,由于目前对 SA-AKI 的定义是最近(2023 年)才提出的,因此预计会有更多的研究,包括随机对照研究和荟萃分析,以进一步提高我们对 SA-AKI 预防的认识。
6. SA-AKI 的治疗:现有知识和未来展望
2023 年,第 28 届 ADQI 小组报告称,平衡液体复苏以进一步重新分配细胞内容量,同时尽快使用适当的抗生素来抗击败血症是最重要的。然而,在这种情况下测量中心静脉压(CVP)的作用似乎并不明确。CVP 测量是对体内液体超重的一个相当粗略的估计,而且会受到右心室功能的影响。因此,在进行输液管理以避免液体耗竭或液体超负荷时,液体挑战和液体反应性评估似乎比 CVP 测量更有帮助。然而,选择何种液体,例如 0.9% 生理盐水还是胶体,取决于各种参数。对于早期 SA-AKI,似乎必须更积极地输液以恢复血流动力学稳定,而对于晚期 SA-AKI,临床医生主要关注的是液体超负荷。除了早期 SA-AKI 与晚期 SA-AKI 在需求上的这一重大差异外,还应该采取更加个性化的方法,同时考虑到每位患者的表现状况以及合并症。利尿剂的使用也应因人而异。关于使用更特殊的液体,如羟乙基淀粉(一种由直链淀粉制成的合成胶体),目前的共识是应避免使用,因为它与脓毒症患者死亡率增加和 KRT 增加有关 。然而,在补充白蛋白方面,结果还存在争议。目前,脓毒性休克患者白蛋白替代疗法(ARISS)试验的结果备受期待,以进一步揭示这一问题。该试验的方法已于 2020 年公布,但其结果尚未公布。
关于KRT,启动 KRT 的时间,即早期还是晚期,仍然是一个争论不休的问题。此外,”早期 “或 “晚期 “的时间也没有严格的定义。因此,尽管有大量研究主张 “早期 “启动 KRT,但也有许多研究赞成 “晚期 “启动 KRT 。尽管 KRT 的适应症众所周知,如严重的高钾血症和酸中毒、无尿、体液超负荷和尿毒症性心包炎或脑病,但上述估计有时也是因人而异的,也应个性化。尽管 KRT 启动时机的 “早 “与 “晚 “似乎起着关键作用,但这可能并非事实,而只是反映了临床医生的焦虑或他们之间缺乏统一的语言。此外,在 SA-AKI 病例中选择哪种体外血液净化(EBP)方法似乎更为重要。众所周知,不同的 EBP 方法能消除不同的病原体、内毒素和炎症指标。例如,最近使用的多粘菌素 B 血液灌流法效果不佳。目前正在进行的 TIGRIS 试验正在调查其对 SA-AKI 患者的积极或消极结果[77,78]。此外,合成树脂可清除过多的促炎因子,从而避免脓毒症中出现的细胞因子风暴。因此,在 SA-AKI 患者中,应由训练有素的人员来选择 EBP 方法,甚至是确定 EBP 的时间。
除了这些一般措施外,RAAS 也参与了 SA-AKI 的发病机制,尤其是血管紧张素 II/ 血管紧张素 II 受体 1 轴(AT-1R)的失调已被证实。Garcia 等人认为,在肾素水平高且患有败血症的患者中,服用血管紧张素 II 可降低肾素水平,改善肾内血流动力学。因此,他们提出,在肾素水平高和 SA- AKI 患者中使用血管紧张素 II 可能对这类患者有益。除 RAAS 外,基于 SA-AKI 病理生理学的其他潜在生物标记物的开发也在考虑之中。例如,关于自噬,长非编码 RNA(lncRNA)和微 RNA(miRNA),如 PlncRNA-1、miR-22-3p、miR-526b、LncRNA NKILA、miR-140-5p 和 miR-214,已被证实与 SA-AKI 有关。因此,根据 Zhao 等人的研究,上述 lncRNA 和 miRNA 可作为治疗靶点。此外,Gao 等人提出,复方多靛酸通过激活 SIRT-1 和抑制 NLRP3 的活化,可以保护线粒体功能障碍。更具体地说,他们记录了多拉丁可通过激活依赖于 Parkin 的自噬对线粒体功能障碍产生有益影响 。此外,Chen 等人发现抗坏血酸可通过干扰 PINK-1/PARK-2 通路改善 LPS 诱导的 SA-AKI。此外,Jia 等人认为,α-硫辛酸通过上调 Atg5、Atg 7 和 Beclin-1 等自噬基因,可改善 SA-AKI 动物模型的肾功能 。最近,Guo 等人发现了 7 个与 SA-AKI 有关的铁蛋白沉积基因。更具体地说,OLFM4、CLU、RRM2 和 SLC2A3 在 LPS 诱导的 SA-AKI 动物模型中上调,而 CCL5、ADAMTS1 和 EPHX2 在该动物模型中下调。他们还主张使用 Tregs 和 salubrinal 治疗 SA-AKI。Tregs 是一种具有抗炎和免疫保护特性的 T 细胞,而 salubrinal 是一种抑制真核翻译起始因子 2α(eIF2-α)去磷酸化的化合物,从而保护细胞免受 ER 应激。
值得注意的是,人们对SA-AKI 患者亚型的分类越来越感兴趣 。最近,Lai 等人提出 SA-AKI 患者存在三种不同的亚型。他们认为亚型 1 涉及较年轻的患者,估计肾小球滤过率(eGFR)基线水平较高,夏尔森综合指数(CCI)较低。Lai 等人在研究中使用了 CCI 计算器,该计算器包括一系列合并症,如心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病等,并提供相关评分。然而,与亚表型 3 SA-AKI 患者相比,亚表型 1 SA-AKI 患者的死亡风险更高,长期依赖 KRT 的风险也更高。
此外,在开始使用KRT 之前,血清乳酸水平大于 3.3 mmol/L 与较差的预后有关。这种高乳酸血症水平与死亡率增加和长期依赖 KRT 的风险增加有关。尽管如此,将 SA-AKI 患者分为亚型似乎是一项艰巨的工作,任重而道远。
7. 结论
SA-AKI 仍是临床医生必须面对的一个棘手的临床问题,其发病率和死亡率均高于单纯的败血症或 AKI。其发病机制包括多种炎症因子、大血管和微血管功能障碍、细胞凋亡、坏死、热凋亡、铁凋亡、自噬和排出细胞之间复杂的相互作用。目前正在对 SA-AKI 的致病机制进行深入研究,特别是细胞死亡的调节形式。然而,要阐明其中涉及的确切途径,还需要进一步的研究。在这种情况下,多分子技术有望揭示各种致病途径之间错综复杂的相互联系。长非编码 RNA(lncRNA)和 microRNA(miRNA),如 PlncRNA-1、miR-22-3p、miR-526b、LncRNA NKILA、miR-140-5p 和 miR-214,已被证实参与了 SA-AKI 的发病机制,将来可能成为药物靶点。omics技术的结合代表了一种创新性的整体方法,可为SA-AKI背后的分子和生理事件提供更综合的视角,并破译独特和特定的表型。尽管还需要更多的证据,但预计综合全息技术的应用不仅有助于 SA-AKI 的早期诊断和风险预后,还有助于开发潜在的治疗靶点,从而彻底改变多学科团队对 SA-AKI 的管理。因此,在未来的 SA-AKI 及其并发症的监测和治疗中,应根据多组学研究和生物信息学的发现,采用更加个性化的方法。
本文荟萃自公众号:杭州市一重症,只做学术交流学习使用,不做为临床指导,本文观点不代表数字日志立场。