利奈唑胺在危重症患者中的药动-药效学研究及给药方案优化策略

利奈唑胺在危重症患者中的药动-药效学研究及给药方案优化策略

摘要

目的: 研究利奈唑胺在危重症患者中的药动学药效学特点。

方法: 9 例革兰阳性球菌感染的危重症患者，其中3 例接受连续性肾脏替代治疗( CＲＲT) ，在1 h 内静脉滴注利奈唑胺600 mg，收集患者用药前后的血液样本进行血药浓度测定。通过DAS 2． 0 软件计算药动学参数，结合微生物学对其药效学指标进行评价。

结果: 与非CＲＲT 组患者相比，CＲＲT 组患者中的半衰期显著缩短，且给药3 d 内的谷浓度值均低于CＲＲT 组。7 例患者的PK-PD 参数达标情况与实际临床治疗结果相吻合。

结论: 利奈唑胺在危重症患者体内的药动学参数个体差异较大。CＲＲT 患者可能会存在机体内药物暴露量不足问题，应根据PK/PD 参数为此类患者制定合理的给药方案。

关键词

利奈唑胺; 药动-药效学; 危重症患者

多重耐药革兰阳性菌引起的院内感染是导致危重患者感染发病率增高、死亡率增加、住院时间延长的重要因素之一［1］。利奈唑胺主要用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，对葡萄球菌属、肺炎链球菌属、肠球菌属细菌均具有高度的抗菌活性，是治疗革兰阳性菌感染的糖肽类多重耐药的最后防线［2］。一般情况下，静脉滴注或口服利奈唑胺，无需监测血药浓度。而重症感染患者通常可能伴有急性肾衰竭、肝衰竭、脓毒症等，存在不同程度的高代谢或低代谢、血运障碍在感染部位的灌注减少等现象［3］。由机体的疾病状态所引起的病理生理特点，造成药物在体内的药动学与药效学过程变得更加复杂，个体间差异较大，难以用统一的标准衡量，常规给药方案不一定能得到最佳疗效［4］。

因此，本研究选择重症监护室应用利奈唑胺治疗的住院患者，采集患者用药前后血液样本进行利奈唑胺治疗药物监测，计算药物治疗的药动-药效学( pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK-PD) 参数，结合患者一般资料和疾病临床资料综合分析，寻找利奈唑胺在危重症患者中应用的药动学特点［5］。分析体内药动学过程的影响因素，为危重症患者制定个体化抗感染给药方案，以期为合理使用利奈唑胺提供依据。

资料与方法

研究对象

入选9 例均已被证实革兰阳性球菌感染的危重症患者。根据患者是否接受连续性肾脏替代治疗( continuous renal replacement therapy，CＲＲT) ，分为CＲＲT 组与非CＲＲT 组。排除标准: ① 年龄≤18 周岁，哺乳期、妊娠期、终末期患者。② 既往有利奈唑胺过敏史。③ 采血点收集不完整或无法获取血液样本。给药方案: 利奈唑胺注射液600 mg，静脉滴注1 h，每隔12 h 用1 次，bid。本方案为在ICU 开展的前瞻性、开放性研究，经医院伦理委员会批准通过，纳入患者均已签署知情同意书。

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血样采集

采血时间为给药d 1( 开始给药计时) 1，2，3，6，8， 10，12 h; 并于之后72 h 内，采集给药期间的谷浓度血样( 于每次给药前10 min) 。采血部位在患者用药的对侧肢，抽取1 mL 静脉血置于非抗凝管中，－ 20 ℃冰箱冷冻保存待检。

血药浓度测定

取待检血样于37 ℃水浴30 min，3 000 r·m^－1离心10 min，分离出血清后，采用高效液相色谱法检测。色谱柱: 依特利Hypersil ODS2 柱( 250 mm × 4． 6 mm，5 μm) ; 流动相: 乙腈-0． 01% 磷酸( 27∶ 73，v /v) ; 流速1． 0 mL·min ^－1 ; 紫外检测波长254 nm; 进样量20 μL。柱温: 30 ℃。定量检测范围: 0． 1 ～30． 0 mg·L ^－1。

临床疗效评估

疗效评估包括微生物学评定与临床结果评定。入选患者在应用利奈唑胺治疗期间，均进行病原学检测和药敏试验; 样本来自血液或感染部位。采用VITEK2 Compact 系统分离菌株进行鉴定和药敏试验。微生物学评定结果包括治愈和无效。治愈: 治疗终点之前的样本经反复微生物培养后，最初隔离群完全消失; 无效: 最初隔离群持续存在或者再次出现。临床结果评定包括临床有效和临床无效。临床有效: 症状出现改善或缓解; 临床无效: 症状持续存在或有新症状出现。

数据处理与分析

药动学参数采用DAS 2． 0 药动学分析软件包计算，入组患者个案信息采用Microsoft Excel 2013登记，数据处理采用SPSS 20． 0 软件统计分析。统计学差异的判断标准为P ＜ 0． 05。连续型变量资料若符合正态分布或近似正态分布，以均数± 标准差表示，选择独立样本t 检验; 若不符合正态性，以中位数及四分位数间距表示，选择秩和检验; 分类资料则以百分比表示并进行样本率比较的Fisher 检验或χ2 检验。统计学差异的判断标准为P ＜ 0． 05。

结果

入组患者资料分析

入组9 例患者( 5 男，4女) ，CＲＲT 组患者3 例，非CＲＲT 组患者6 例。平均年龄( 53 ± 17) 岁( 23 ～82 岁) ，患者个案信息如表1 所示。

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利奈唑胺在重症感染患者体内的药动学

血药浓度-时间数据通过DAS 2． 0 软件拟合后，利奈唑胺在两组患者体内的药动学过程均呈现一房室模型，故以一房室模型估算药动学参数。两组患者的PK 参数如表2 所示，血药浓度-时间分布曲线、治疗期间谷浓度变化情况分表如图1 和图2 所示。PK 参数中，CＲＲT 组的半衰期相对非CＲＲT 组缩短较为明显。

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PK/PD 模型的建立与临床疗效的评估

3． 1 谷值浓度与MIC 的比较

利奈唑胺的抗菌特性符合时间依赖性，治疗期间的谷浓度值若能够始终维持在最低抑菌浓度( minimum inhibitory concentration，MIC) 值以上，可获得较好的临床疗效。药敏检测结果显示，所有患者均对利奈唑胺敏感，MIC 值基本相同( MIC = 2 mg·h － 1 ) 。结果显示，非CＲＲT组的患者大多数的谷浓度值都维持MIC 以上; 而CＲＲT 组的谷浓度值则在MIC 值附近徘徊，见表3。

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3． 2 PK-PD 模型评价利奈唑胺的抗菌疗效

利奈唑胺的抗菌疗效与两个指标具有紧密相关性: 一是“%T ＞ MIC”( 即浓度高于MIC 的时间占给药间隔的百分比) ，二是“AUC /MIC”( AUC 与MIC 比值) 。理想的预测指标为% T ＞ MIC 超过85%; AUC0 － 24 /MIC 维持在80 ～ 120 范围内。入组研究个体的PKPD参数如图3 所示。其中，7例患者的PK-PD 参数达标情况与实际临床治疗结果相吻合。7 例中的4例%T ＞ MIC 所占比超过85% ( 87． 2% ～ 100%) ，AUC0 － 24h /MIC 位于有效范围内( 82． 61 ～ 142． 3) ; 经多次检查，未检出相关病原菌且病情得到改善。7例中的3 例% T ＞ MIC 所占比为62． 1% ～ 72． 3%，同时AUC0 － 24h /MIC 位于65． 3 ～ 73． 4 范围内，两指标均为未达到理想参数范围; 病原菌复查显示，相关病原菌仍未得到根除，且临床感染症状持续为改善。

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讨论

特殊病例分析

本研究中的2 例患者的PK-PD 参数达标情况与实际临床疗效相反。1 例病情为肺纤维化并伴有呼吸机相关肺炎，PK-PD 参数高于理想参数范围，而病原菌复查结果显示仍有细菌存在。虽然利奈唑胺在肺组织中具有良好的穿透力［6 － 7］。笔者认为这可能由于肺部感染的发生会减少药物在肺泡表皮衬液的分布，引起抗感染治疗靶部位药物浓度的下降［8］; 加上特殊的病理生理学特征，对药物在病灶区的抗菌疗效产生影响［9］。

另1 例病情为颅内血肿并伴有化脓性脑膜炎，PK-PD 参数低于理想参数范围; 病原菌复查结果显示细菌得到根除。因为利奈唑胺在脑脊液具有良好的穿透力［10 － 11］，且能在脑脊液中达到适合的浓度［12］。可能由于患者脑部创伤后，引起脑脊液中蛋白质增多。药物入体吸收后，透过血脑屏障进入颅内，与蛋白质结合形成大分子物质，难以再次通过血脑屏障。故导致药物在颅内积累不易被清除，从而能够在感染部位维持较高浓度。

优化CＲＲT 患者给药方案策略

CＲＲT 组中的t1 /2明显低于非CＲＲT 组。这可能由于CＲＲT 组患者存在一定程度的高代谢和高循环动力状态; 加上利奈唑胺为小分子药物，患者在接受CＲＲT 治疗过程中将会有相当一部分被清除。进而引起药物在机体内的清除加快，造成因药物在感染部位暴露量不足而带来的治疗失败。危重症患者由于心输出量的增加，体循环阻力的降低，诱发血流动力学发生明显变化［13 － 14］; 加上各种引流、大量的静脉输液、血液净化等对药物在体内的药动学过程造成影响，进而改变PK-PD 参数。

调整给药方案的目的是尽量增加“% T ＞ MIC”值。因此，为避免治疗期间出现因药物暴露量不足而致治疗失败，Pascale 等［15］提出增加维持剂量，常规给药方案基础上，肾损伤患者接受CＲＲT 治疗前的4 h 再次服用一个维持剂量。Adembri 等［16］提出增加负荷剂量，同时延长输注时间的方法，以提高临床疗效。具体步骤为，d 1 用300 mg 负荷剂量( 静脉输注) + 900 mg( 持续输注) ，d 2 用1 200 mg( 持续输注) 。

检测感染组织部位药物浓度的意义

本研究中定量检测的药物浓度来源于患者静脉血，而体循环中的药物浓度变化不是总能反映病灶区的浓度变化，加上危重症特殊的病理生理学特点造成药物在体内的药动学过程改变，进而改变药物在感染部位的暴露量，最终影响决定抗菌药物疗效的药效学参数［17］。因此，危重症患者进行治疗药物监测时，仅根据外周静脉血的药物浓度变化来推断靶部位的药物浓度变化是不够的，可通过定量检测感染组织部位( 如脑脊液、肺泡上皮细胞衬液、胰液等) 的药物浓度来进行合理分析。

本文荟萃自中国新药杂志 2020年第29卷第23期，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。