关于无乳链球菌脑膜炎治疗的思考

无乳链球菌（GBS），是一种需氧革兰氏阳性球菌，正常定植于人下生殖道及胃肠道，直肠为主要部位，可通过会阴上行至阴道，属于条件致病菌。在西方国家，GBS是围产期感染的首要病原菌，不仅可以感染孕产妇，更是新生儿早期败血症和脑膜炎最常见的原因，且新生儿病死率高，成为困扰西方国家严重的公共卫生问题。因此，美欧各国均制定了相应的预防策略和指南，国内对GBS感染没有明确定论。群里在那天，群思群议了一番GBS脑膜炎的治疗。

一、选青霉素抗感染可否？

无论在国外指南和国内文献，还是UpToDate和国内专家经验，青霉素都是明确GBS为致病菌的首选，可以单用，而且推荐等级非常高。对于新生儿来说，本病可发生于围产期，如果宫内就已经严重感染，则即使生后及时应用抗菌素效果也不乐观；对于产时感染者，由于GBS化脑进展迅速，UpToDate推荐治疗24~48小时就进行复查CSF。

万古霉素，作为革兰氏阳性菌所致化脓性脑膜炎反而不合适。虽然许多文献均显示万古霉素对GBS敏感，但并不推荐。原因是，脑脊液达不到应有的血药浓度，且对GBS来说，万古霉素只有抑菌作用而无灭菌作用。

斯沃，虽然血脑屏障通过性好，但它的药代动力学决定它的脑脊液浓度没有稳态。无论是青霉素、万古霉素还是斯沃，“没有稳态也就意味容易锻炼耐药菌”（郑可鲁老师语录）。

二、根据循证医学选择青霉素就可以了吗？

知道首选青霉素，并不意味着万事大吉，还要注意剂量、停药指征等问题。

（一）剂量问题

UpToDate明确指出，普通抗葡萄球菌的青霉素剂量不足以杀灭GBS所需的药物浓度。

那么，青霉素剂量多少合适呢？（陈谱老师整理）

无乳链球菌B组溶血性链球菌“肺炎”，青霉素 20万U/(kg·d)《实用新生儿学》第四版 406页；B组溶血性链球菌“败血症”，青霉素 30万U/(kg·d)《实用新生儿学》第四版 345页；B组溶血性链球菌“化脑”，青霉素 50万U/(kg·d)《实用新生儿学》第四版 406页。

（二）青霉素的使用

青霉素作为GBS的首选，UpToDate推荐等级很高（Grade 1B），但是还是有不少患儿青霉素治疗失败案例。这和许多因素相关，如果胎儿在宫内就已经发生严重的GBS感染，生后及时治疗也不一定能取得好的疗效。治疗上，除了上述提到需要足够大药量之外，还要注意二重感染、过敏、疗程、耐药和青霉素的配置问题。虽然几乎所有指南均推荐青霉素作为GBS感染的首选，临床并不总是能达收到循证医学的疗效。问题出在哪里呢？部分原因可能出在是否“现配现用”（一个科研课题就出来了）？

（三）停药指征

关于青霉素使用疗程，UpToDate根据美国儿科学会的报道推荐14~21日。

但是，小神论经杜志宏老师和郑可鲁老师强调，“不能只看疗程！”。杜老师举了个例子，“记得杨主任讲过一个香港的病例：香港医生完全按照化脑指南治疗，按时停药。出院前一切指标正常。无任何临床症状体征。出院后第二天发烧，复诊。香港拒绝按照化脑继续治疗。后病人转至广州某医院，腰穿满脑子脓了。”

这时候，笔者突然想起UpToDate在提疗程之前，还说了一句话：

所以，无论参考共识、指南、UpToDate还是专家意见，一定要记得临床那一套思维（根本）：评估——治疗——再评估。而评估，不只包括疗程，还包括症状（如发热、激惹、嗜睡、震颤或颤抽、癫痫、睡眠和胃纳等）、体征（脑膜刺激征、肌力、肌张力和病理征等）、抽血、脑脊液、脑电图、诱发电位和影像学等。

这个例子告诉我们，没有建立良好的临床思维，按照指南照抄照搬是会出大事的。

值得提醒的是：与大儿童不同，新生儿早发GBS脑膜炎的中枢神经系统表现并不突出，反而是喂养困难/呕吐和呼吸异常更为常见。因此，不能只凭症状和体征否定细菌性脑膜炎的存在。

不久前，微信上看到一篇文章《JAMA：西方大部分临床指南是不可靠的》，里面有一段话摘录出来给大家参考：“指南的初衷是指导和提升中下水平的医生的临床实践，也就是希望他们通过指南，把医术提高到平均水平。但是，让最好的医生，都按照指南来办事，不管是美国的还是我国的，都会限制发挥他们因人、因时、因地而变通的智慧，最终损害了病人的利益。另外，指南是一般性的指导原则，把它当作每个病人的诊治教条，就违背了指南的初衷，也限制了最优秀的医生能力的发挥。就像做裤子，标准化固然好，可以大大提高生产效率，但是让全世界男女老少都穿一个号的裤子，显然是不合理的，也是不可行的。”

包容、博采和内化是我们文化强大的缘由，在一个领域久了，容易在那点专业领域里坐井观天。知识壁垒、思维藩篱和缺乏独立思考的能力，可能会被共识/指南带沟里去了。

生性愚笨，唯有勤学。可以广泛涉猎，却不可浅尝辄止；可以专注专业，却不可坐井观天；可以和而不同，却不可人云亦云；可以愤世嫉俗，却不可缺乏独立思考。

最后，用小神论经郑可鲁老师的经典语录结尾：“在行医这件事上，我最幸运的是栓在巨人的裤腰带上。”

感谢各位前辈牢靠的“裤腰带”！

【参考文献】

1.UpToDate新生儿细菌性脑膜炎、新生儿和小婴儿B族链球菌感染

2.中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿败血症诊疗方案.中华儿科杂志，2003（12）：897-899

3.《实用新生儿学》第四版

4.AmericanAcademy of Pediatrics. Group B streptococcal infections. In: Red Book: 2015Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th ed, Kimberlin DW (Ed),American Academy of Pediatrics, 2015. p.745.

5.Centersfor Disease Control and Prevention (CDC). Early-onset and late-onset neonatalgroup B streptococcal disease–United States, 1996-2004. MMWR Morb Mortal WklyRep 2005; 54:1205.

6.李樉，杨慧霞.我国围产期B族链球菌感染的现状及筛查策略.中华围产医学杂志 , 2017 , 20 (8)