中枢神经系统（CNS）感染指各种病原体包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等侵犯中枢神经系统实质、脑膜、血管引起的急慢性疾病。CNS因存在血脑屏障，在治疗感染时需要评估药物能否通过血脑屏障。细菌性脑膜炎是细菌侵入脑膜导致的严重急性感染性疾病，通常是最常见的中枢系统感染。由于血脑屏障的存在，在选用抗生素治疗时，一定要知道抗生素对脑脊液的穿透性。穿透性和药物的脂溶性、离子化程度、分子量和蛋白结合率有关。

1.青霉素类

A. 青霉素类大部分对正常脑脊液的穿透性差，炎性脑脊液的穿透性提高，在治疗中青霉素、氨苄西林可用于治疗脑膜炎奈瑟菌感染。

B. 氨苄西林可治疗单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌引起的脑部感染。

C. 苯唑西林可治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。

2.头孢菌素/头霉素类

 头孢菌素同青霉素一样对正常血脑屏障穿透性差，三代和四代头孢能透过炎性脑脊液。头孢曲松或头孢噻肟用于治疗肺炎链球菌、产酶流血嗜血杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌引起的细菌性脑膜炎。头孢他啶与氨基糖苷类联合可治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染。

3.抗MRSA抗生素

 万古霉素对炎性脑脊液的穿透性好，可与头孢曲松联合治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的中枢感染；与磷霉素联合治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的中枢感染。

4.碳青霉烯类

亚胺培南由于其中枢的不良反应和穿透性差，不用于中枢系统的感染治疗。美罗培南对炎性脑脊液的穿透性好，可用于治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌、严重需氧和厌氧混合的中枢感染。

5.喹诺酮类

莫西沙星可用于治疗青霉素耐药的肺炎链球菌中枢感染；环丙沙星加氨基糖苷类可治疗铜绿假单胞菌引起的感染。

6. 大环内酯类和四环素类

大环内酯类和四环素类对正常和炎性脑脊液的透过能力均差。

7.氨基糖苷类

氨基糖苷类中的阿米卡星和庆大霉素能透过炎性脑脊液，可与其他药联合使用治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染，也可通过鞘内注射的方式给药。

8. 磺胺类

磺胺甲恶唑（SMZ）/甲氧苄啶(TMP)、磺胺甲噁唑、复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透过血脑屏障，脑膜呈化脓性炎症时脑脊液浓度可达血浓度的80%-90%。

9.其他

A. 甲硝唑、替硝唑正常脑膜有很好的穿透性，炎性脑膜时脑脊液浓度为血药浓度的90%。可联合其他药用于脑脓肿的治疗。

B. 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过血脑屏障，利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度会有所增加。乙胺丁醇不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的浓度约为血药浓度的15-40%。

C.磷霉素可透过血脑屏障，炎症时可达到血药浓度的50%以上。

细菌性脑炎的药物选择

脑必须根据抗菌药物的药动学、作用机制、适应证及其治疗效果和可能产生的毒副作用等正确评估。譬如，由于婴幼儿常见致病菌多为肺炎球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌和溶血性链球菌等，宜选用氯霉素或氨苄西林。成年患者宜采用青霉素G和氯霉素等。孕妇慎用或避免使用某些药物，如氨基糖苷类抗生素(损害胎儿听神经)，氯霉素(滞留胎内中毒)，四环素(沉积于胎儿的骨骼中)，磺胺类(致胎儿核黄疸)等。

下表总结了颅内感染的抗菌药物选择。

表1. 颅内感染抗菌药物选择

地塞米松在脑膜炎使用要点：

脑脊液内注射没有血脑屏障的阻碍，直接与中枢神经系统接触，主要包括脑室内注射、小脑延髓池注射和鞘内注射，其中鞘内注射对脊髓的作用更具优势。鞘内注射在中枢神经系统广泛分布，包括颈髓、胸髓、腰髓、脑于、小脑和海马等组织，且在腰髓内的含量最高，其次是颈髓、嗅球、海马和皮层，脑干和小脑表达较低；这可能和注射部位的距离及与脑脊液的接触程度有关，离注射部位最近的腰髓含量最高；嗅球体积小，与脑脊液接触充分，含量相对较多。

病毒性脑炎的药物选择

脑病毒性脑炎主要包括以下临床综合征：（1）脑炎：以大脑灰质神经元受累为主，包括边缘性脑炎、基底节脑炎、弥漫性脑炎等类型。（2）脑膜炎：炎症主要累及脑和（或）脊髓软脑膜、蛛网膜乃至神经根。（3）脑膜脑炎：脑实质与脑膜均受累。（4）脑脊髓炎：脑实质与脊髓均受累，脑脊膜也可同时受累。（5）脑血管炎：炎症累及脑膜血管或者其他脑血管。（6）炎症肉芽肿：为局灶性或者多灶性的慢性炎症。（7）白质脑炎：以脑白质和髓鞘受累为主的炎症。区分脑炎临床综合征是临床定性（病因）诊断与鉴别诊断分析的基础，不同的临床综合征对应不同的病因

1.抗病毒治疗：对所有怀疑为病毒性脑炎的患者，均应尽快给予阿昔洛韦进行经验性抗病毒治疗（剂量：对于儿童和肾功能正常的成人，剂量为10 mg/kg，每8小时1次，静脉滴注），直到进一步检查明确病因，再调整为针对病因的治疗。对确诊的HSV1/2与VZV脑炎或者脑膜炎，首选阿昔洛韦，疗程14~21 d。更昔洛韦对VZV脑膜脑炎患者亦有效［27］，可作为备选治疗方案。CMV脑炎可使用更昔洛韦（5 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，持续2~3周）治疗，如果治疗效果欠佳，可采用更昔洛韦联合膦甲酸（60 mg/kg，每8小时1次，静脉滴注；或90 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注）治疗3周。CMV脑炎多在免疫抑制的情况下发生，故应尽量实现免疫重建。阿昔洛韦在体外实验中可以抑制EB病毒的复制，对EB病毒的CNS感染治疗效果不确定。利巴韦林对麻疹病毒脑炎（例如SSPE）可能有一定效果。

2.糖皮质激素：对于HSV1/2和VZV脑炎，在应用特异性抗病毒药物（阿昔洛韦）的同时，可酌情使用短疗程激素，有可能改善预后。例如：地塞米松10~15 mg/d，疗程5~7 d。激素能否改善病毒性脑炎的长期预后仍有待进一步临床研究确认。

3.静脉注射免疫球蛋白：在病毒性脑炎中的治疗效果尚未证实。人免疫球蛋白制剂中含有某些抗病毒抗体，对肠病毒与流行性乙型脑炎病毒具有一定的中和作用。对于重症和免疫功能低下的患者，在缺少特异性抗病毒药物的情况下可以试用（2 g/kg，分3~5 d静脉滴注）。

4.生物制剂：免疫检查点抑制剂——程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体对PML可能有效，PD-1抗体主要用于肿瘤的免疫治疗。有学者采用PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗PML，部分患者临床症状得到改善或稳定，脑脊液中的JC病毒载量降低。我们也应用帕博利珠单抗治疗PML与星状病毒脑炎病例，临床观察有效，安全性良好。近年来，对JC病毒、CMV、EB病毒输注病毒特异性T细胞的疗法在一些前期的临床研究中提示有效。

中枢神经系统感染时，如何合理应用抗生素

1. 宜选用杀菌剂

抗菌药物按作用不同可分为以下4类：①繁殖期杀菌剂（青霉素与头孢菌素类等）；②静止期杀菌剂(氨基糖苷类与多黏菌素)；③快效抑菌剂(四环素族、氯霉素、红霉素)；④慢效抑菌剂(磺胺类与环丝氨酸等)。

由于血脑屏障的存在和淋巴系统的缺如，宜选用杀菌剂以有效杀灭病原菌。氯霉素虽属抑菌剂，但脂溶性强，脑膜渗透性好，高浓度时对流感杆菌、肺炎球菌和脑膜炎球菌具杀菌作用，但对大肠埃希菌、肺炎杆菌等革兰阴性杆菌仅起抑菌作用，故不宜用于革兰阴性杆菌感染。

2. 尽量避免鞘内给药

鞘内给药常因药物过量而导致惊厥、昏迷等不良反应。在某些特殊情况下，药物难以透过血脑屏障，脑膜有炎症时仍达不到有效浓度，也可鞘内给药（如金葡菌脑膜炎、隐球菌脑膜炎和铜绿假单胞菌脑膜炎等）。操作时必须无菌操作，并正确掌握剂量。

3. 选择合理给药方案

脑脊液中抗菌药物的浓度应长期超过药物对感染菌的最低杀菌浓度(MBC)，这是治疗成功的关键。一次剂量使脑脊液中药物峰值超过MBC 10倍以上的各种给药方案，可使治愈率达到90％以上。应大剂最静脉给药，间断或持续滴注。治疗后炎症减轻，血脑屏障通透性也随而降低，故病情稍有好转时不应立即减量。有条件时，宜在疗程中多次测定脑脊液的杀菌效价。

4. 注意治疗疗程

疗程因不同病原菌而异。流脑的疗程一般为5～7 d；肺炎球菌脑膜炎在体温恢复正常后还需继续抗菌治疗10～14 d；革兰阴性杆菌脑膜炎由于复发率高，疗程至少3～4周；继发于心内膜炎的链球菌脑膜炎则需4～6周；结核性脑膜炎为1.5～2年。

总之，中枢神经系统的感染的治疗首先应在使用抗菌药之前进行脑脊液细菌学检查包括涂片、培养、血培养和分子手段等，同时进行药敏试验。同时应尽早进行经验治疗，选用易透过血脑屏障的杀菌药物。

参考文献：

[1]黄佳, 白婕, 赵志刚. 抗菌药物血脑屏障通透能力概述 [J]. 药品评价,2012, 9(35):32-36.

[2]Ciummo F, Srinivas P, Biedny J. Antimicrobial use in central nervous system infections. Curr Opin Infect Dis. 2021 Jun1;34(3):255-263. 

[3]抗菌药物临床应用指南