重症技术之血液净化（4）-血液净化技术-CRRT处方-抗凝-枸橼酸盐抗凝

我们今天学习CRRT的抗凝

我们为什么需要抗凝？

抗凝用于防止体外循环系统凝血。这类凝血可轻可重，轻则阻塞毛细纤维、减少溶质清除，重则导致循环中的滤器和管道损坏以及失血。更换滤器和管路会中断CRRT并减少总治疗时间。研究表明，凝血所致治疗中断可能会使CKRT的总时间从每日24小时减少到16小时。这会降低CRRT的效果。治疗时间充足才能保障足量治疗。

然而，抗凝会增加操作费用和难度。若滤器寿命能维持24小时以上，我们就不会在CRRT中实施抗凝；反之，则使用抗凝剂。为了预防凝血，我们可以从一开始就常规抗凝，且改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)指南也建议抗凝。

最常用的CRRT抗凝方法包括局部枸橼酸盐抗凝(regional citrate anticoagulation, RCA)和普通肝素(unfractionated heparin, UFH)。

局部枸橼酸盐抗凝 

RCA可降低凝血率，适用于所有CRRT模式。相比全身性肝素，RCA降低了出血风险。

RCA的优势

若有RCA可用且无禁忌证，则使用RCA而非UFH。RCA有效，可延长滤器寿命，且与UFH相比能降低出血风险和输血需求。

若有禁忌证、不能耐受RCA或无RCA，可能会使用UFH。

多项随机试验和meta分析表明，RCA保持滤器通畅的效果优于肝素，且出血等不良事件风险更低。肝素与RCA貌似没有生存差异。迄今最大型的meta分析(11项随机试验、992例患者)比较了RCA与全身性肝素(9项试验)或局部肝素(2项试验)。相比局部肝素(HR 0.52，95%CI 0.35-0.77)和全身性肝素(HR 0.76，95%CI 0.59-0.98)，RCA的管路损失风险更低。RCA的出血风险低于全身性肝素(RR 0.36，95%CI 0.21-0.60)，但与局部肝素相近。RCA组与肝素组的生存率无差异。但另一项meta分析根据其他研究发现，枸橼酸盐对体外循环凝血的作用整体上没有优势，不过与UFH相比，RCA更少引起大出血(RR 0.22, 95%CI 0.08-0.62)。一项随后的大型试验发现，与全身性肝素相比，RCA延长了滤器的使用寿命，但新发感染的发生率更高。与此前的研究一样，组间生存率无差异。英国的一篇报告也发现使用RCA与UFH的生存率总体没有差异，出血事件仅略有差异。

RCA使用方法

在行RCA期间，需将枸橼酸钠注入体外循环的流入(“动脉”)端，以螯合钙离子，从而抑制凝血。滤器会清除大部分枸橼酸钙复合物，剩余的复合物回输患者体内，在肝脏、肾脏和骨骼肌内，通过柠檬酸丙酮酸循环等途径，最后进入线粒体三羧酸循环，被代谢分解为二氧化碳和水并释放螯合的钙离子。细胞外液稀释枸橼酸盐以及快速的代谢清除可以逆转局部抗凝。

CRRT使用的血流量为80-200mL/min。与不抗凝的患者不同，局部枸橼酸盐抗凝患者无需更高的血流量来防止凝血。而且高血流量会适得其反，因为对枸橼酸盐的需求量会随血流量而增加。

RCA方法多种多样。总之，均是在体外循环开始时将枸橼酸盐溶液输入血液。在美国，用于抗凝的枸橼酸盐溶液可能需由医院药房定制，国内有市售枸橼酸盐制剂和透析液。一些医疗中心可能会使用非CRRT专用的市售枸橼酸盐溶液，其含有高浓度的枸橼酸盐和钠。根据所用枸橼酸盐溶液浓度和相应的钠负荷，可能需要补偿性使用不含或低浓度碳酸氢根的低钠置换液和/或透析液，以防止发生电解质异常。

这里我们介绍一种方法。

若使用无钙透析液和置换液，需以2-3mmol/h的初始速度向静脉回流管路输入氯化钙或葡萄糖酸钙，以补充滤出液钙流失。输注速度要根据血浆钙浓度测定值调整，以防低钙血症或高钙血症。

此时钙剂需要单独输注，并逐步调整输注速度以保持全身离子钙浓度正常。枸橼酸盐输注速度应调整至维持体外循环中的离子钙浓度<0.35mmol/L(测定滤器后离子钙浓度)，这相当于枸橼酸盐血浓度为4-6mmol/L。

使用RCA时，可能需要改变透析液或置换液的成分。枸橼酸盐为碱性，因此应降低缓冲剂(如，碳酸氢盐、乳酸盐)的浓度，以防出现碱中毒。此外，枸橼酸盐也会结合镁，因此我们也需要注意镁离子的调节。

RCA禁忌证

对于可能有枸橼酸盐代谢清除障碍的患者，不应一开始就用RCA：

●急性肝衰竭伴血转氨酶水平>1000IU/L

这通常由缺血(即休克肝)引起，但也可能与任何原因引起的肝炎有关。这些患者不大可能充分代谢枸橼酸盐，因此会引发重度酸中毒和离子钙水平降低。不过，一旦肝功能开始改善，我们可能会尝试RCA抗凝。

●心源性休克伴血乳酸>8mmol/L

类似于急性肝衰竭患者，这些患者也不能代谢枸橼酸盐。如果有临床改善且乳酸盐浓度降至≤8mmol/L，也许可使用RCA。

RCA抗凝监测

至少每6小时检测1次血电解质(包括钠、钾、氯、离子钙、镁)、血气分析以及阴离子间隙计算值。应至少每日监测1次血总钙浓度，以计算钙比值(总钙/离子钙)或钙间隙(总钙-离子钙)，若结果异常，可能提示枸橼酸盐蓄积。血气分析器可能需要重新校正，以便检测出浓度较低的离子钙。

是否需要监测体外循环抗凝效果取决于枸橼酸盐使用方法。若枸橼酸盐剂量相对于血流量固定，只要后者不变就无需监测，但若相对于恒定的血流量，枸橼酸盐剂量不固定，应至少每6小时检测1次滤器后离子钙水平，并逐步调整枸橼酸盐输注速度，以维持离子钙浓度<0.4mmol/L。

只要48-72小时后达到稳态且患者状态保持稳定，电解质的监测频率可降低。

枸橼酸盐蓄积和停用RCA的指征

如果有枸橼酸盐蓄积，应停用RCA。通常很难预测哪些患者将会发生枸橼酸盐蓄积。极高危患者包括：急性肝衰竭、转氨酶>1000IU/L的患者，慢加急性肝衰竭患者以及心源性休克且乳酸盐浓度>8mmol/L的患者，不过其他原因的高乳酸盐血症也不一定禁用枸橼酸盐。如上所述，这类患者不使用RCA。

以下情况提示枸橼酸盐蓄积：

●代谢性酸中毒加重伴阴离子间隙增大

●离子钙减少而需加快钙剂输注速度

●总钙浓度增加

●总钙/离子钙比值>2.5

尚无停用RCA的绝对值或阈值。我们通常观察所有这些指标的趋势，仅在满足所有标准后才停用RCA。可在停止RCA之前尝试某些减少枸橼酸盐积聚的措施，例如降低血液滤过患者的枸橼酸盐输注速度，或增加血液透析或血液透析滤过患者的透析液输注速度。

如果多次测定都发现血清碳酸氢盐水平持续下降并伴有阴离子间隙增加、总钙/离子钙比值在使用上述措施后仍大于2.5，以及钙剂输注速度超过90mL/h，需考虑停用RCA。由于钙剂输注速度是根据离子钙水平逐渐调整，大多数患者不会出现明显的离子钙低水平。严重横纹肌溶解症患者不能过度纠正低钙血症，以免出现正钙平衡。

其他并发症

RCA可能引起的并发症包括：低钙血症(即没有其他证据提示枸橼酸盐中毒)、高钙血症、高钠血症、低镁血症以及酸碱平衡紊乱。如果酸中毒不伴枸橼酸盐蓄积的其他证据，则一般不需要因为这些情况而停止CRRT。

具体并发症发生率取决于具体治疗方案和患者合并症。一项研究纳入了133例接受RCA的患者，结果发现重度碱中毒(pH值>7.55)发生率约为2%，重度低钙血症(离子钙浓度≤0.9mmol/L)发生率约为11%。该研究中未见高钙血症(离子钙浓度≥1.5mmol/L)。

若所用置换液和透析液的碳酸氢根浓度低，则较少见碱中毒。未用RCA者的常用溶液中碳酸氢根浓度为32-35mEq/L，而RCA使用者的溶液中碳酸氢根浓度为22-25mEq/L。

若肝脏或肌肉不能代谢枸橼酸盐，则可能发生重度酸中毒。但无枸橼酸盐蓄积时，也有可能发生酸中毒。

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