ECMO抗凝-每天半小时学会独立管理ECMO

一、前言

在ECMO上机和管理中，抗凝都是极其重要的一环。不同于CPB短时间的运行，也不同于CRRT低流量的运行，ECMO抗凝本身的机制就极其复杂，抗凝手段也五花八门，而且，一方面你需要高频率的检测，ECMO维持时间又特别的长，另一方面在ECMO中抗凝与出血可以是同时出现的，且随时变化，抗凝目标的设定和调整就是一个大问题。

以下内容是我结合自己的一些理解配合文献进行书写，时至今日，我仍然觉得我对于抗凝这块，缺乏很多认识（一点没有谦虚的成分），特别是前段时间，一个血液科大牛在我们科讲课，让我大开眼界。

以下内容默认，大家都熟知经典的抗凝途径，不再放图和赘述。

二、抗凝的部位

首先我们得知道，ECMO运行中，哪些部位可能产生血栓，详见下图

ECMO抗凝-每天半小时轻松学会独立管理ECMO

1.膜肺血栓

这是大家最熟知的，也是护士妹妹们最喜欢观察的，也喜欢分为膜前血栓、膜后血栓。但是啊，膜肺其实是个立体结构，血栓最容易产生的永远都是转折处和凹凸不平处（阻力高，湍流和涡流），因此我们能观察到的血栓是膜肺的冰山一角，内部可能会有更多血栓。这就会产生一个问题，膜肺表面你观察到没有血栓，不代表膜肺功能没有问题；膜肺表面你看到10几个血栓，不代表膜肺功能受到影响。有意思的是美敦力新的一代膜，直接用塑料给你封死了，不让你看了。

那么问题来了，我要不要观察？个人建议：要观察，但是只能作为预警，需要结合跨膜压，膜功能一起评判。

2、3 泵前/泵后血栓

此处其实就是看你们的连接管，产生血栓的风险其实不大，记得看下就行。

4.泵内血栓

泵内的血栓，这个与使用的什么样的离心泵有很大的关系，泵的轴承如何，血路径设计如何，不同牌子差别挺大。总的来说，Maquet的离心泵没有轴承，路径设计较合理，体积较小，阻力较小，也是我们用的比较多的。新的费森尤斯使用的DP3电磁泵特别小，也不容易产生血栓。其他品牌我就不细讲了。

但是要注意的是，泵内血栓不常见，但是危害极大，如果不能及时发现，有可能会损伤叶片，降低流量，甚至夸张的叶片受损后，泵裂开也不是不可能（别问我咋知道的）

5.侧枝血栓

侧枝不是所有患者都需要置入的，但是所有血栓中，此处血栓产生的比例最高，因为流量低，管径小，还特别长，有些人用的血透管替代的话，这个问题会特别突出。所以每日监测此处的血栓极其重要。另外一部分就是动脉鞘处的血栓，因为在体内，不容易被发现，每日多做压力监测和超声。

6.插管内血栓

这是极容易被忽略的血栓，但是却很常见的血栓。每次跟着血管外科去撤机时，基本都能看到抽出很多血栓，无论引流管还是灌注管，血栓概率都不小，因此撤机后，不建议马上停抗凝。

三、什么时候抗凝

1.上机置管时

置管时一般需要给于负荷量，ELSO的指南推荐50-100u/kg，中国一般都是50u/kg。

为了计算和推注方便，个人推荐1支肝素（12500u）稀释到20ml，根据公斤体重进行负荷推注，输注时间一般选择超滑导丝置入前。注意输注结束，护士口头重复剂量告知医生。以60kg患者为例，需要3000u，就是1支肝素（2ml）+18ml生理盐水，IV 5ml（3000u）。

如果有出血倾向、局部出血、不明确出血情况（如ECPR）可酌情减量，甚至不用。

2.预充

套包和所有置管物品都需要提前稀肝素预充。

稀肝素配比：0.8ml肝素+499.2ml生理盐水（最终浓度为10u/1ml）

3.维持管理

以下默认肝素为抗凝药物，其他药物下面还会讲。

一般默认开始剂量为5-10u/kg/h，以ACT/APTT为目标进行调整，一般不超过30u/kg/h，如果超过这个剂量，还没有达标，就要检测ATIII活性，适当补充血浆。

四、抗凝药物

1.肝素

作用机制：增强抗凝血酶III与凝血酶的亲和力，从而进行抗凝

半衰期：60–90 (adults) and 35–75 (pediatrics)

优点：便宜、可以拮抗

缺点：与其他血浆蛋白结合；肝素诱导的血小板减少症

拮抗药物：鱼精蛋白

监测方式：ACT、APTT

代谢方式：网状内皮细胞代谢，肾脏排泄

备注：

肝素是抗凝的老大哥，便宜又好用，还可以拮抗，检测也十分方便。是ECMO最常用的抗凝药物，没有之一。肝素是增强ATIII的活性，因此当ATIII缺乏的时候，无法挥发作用，最大的副作用，当然是出血。注意大剂量仍然不达标和HIT两个问题即可。有出血倾向或者已经在出血的患者，需要调整、停止或者换药。

以下为凝血酶直接抑制剂

2.比伐芦定

作用机制： 比伐芦定是一种人工合成的抗凝血药物，是水蛭素的20肽类似物，于2000年获准在美国上市。其注射剂为白色疏松状物或无定形固体。比伐芦定能与凝血酶催化位点和阴离子外结合位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶的活性，从而抑制凝血酶所催化和诱导的反应，其作用是可逆的。

半衰期：25 (adults) and 15–42 (pediatrics)

优点：不需要AT，没有HIT风险

缺点：没有拮抗药物，肾功能不全

拮抗药物：无

监测方式：APTT

代谢方式：肾脏

备注：

由于比伐芦定价格较贵，大部分情况下，作用与肝素类似，且没有拮抗药物，因此使用场景大部分都是HIT的时候。监测目标与肝素类似，APTT 60-80s。

3.阿加曲班

作用机制： 与凝血酶可逆结合

半衰期：39-51

优点：不需要AT；没有HIT风险

缺点：无拮抗剂

拮抗药物：无

监测方式：APTT

代谢方式：喹啉环的氧化（部分从尿，部分从粪便排出）

备注：类似比伐卢定，但是缺乏文献使用的经验，且中国的医保中是没有这个用法的，因此使用这个阿加曲班抗凝的机会特别少。

以下为其他抗凝药物

4.萘莫司他

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作用机制：甲磺酸萘莫司他( Nafamostat mesilate，NM)是一种6-脒基-2-萘基-4-胍苯甲酸盐，为合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂。

半衰期：8

优点：半衰期短

缺点：安全性及有效性，没有大规模数据支持

拮抗药物：无

监测方式：APTT

代谢方式：肝脏/血液代谢，肾脏排泄

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备注：萘莫司他最大的优点就是半衰期只有8分钟，可以使得ECMO设备中抗凝加强，进入人体后出血风险降低。

这个药物最早由日本开发出来其实是治疗胰腺炎的，后来因为发现他可以作用在多个抗凝位点，被当做局部抗凝药物使用，目前在日韩中，已是CRRT首选的抗凝药物之一。

这个药其实我一年前才开始关注，理论上这东西是非常好，半衰期特别短，局部抗凝强，相对于肝素出血风险小，唯一的问题是有点贵，但是今年也降价了。

使用一段时间后，一些经验分享：

1）输注部位：

理论上输注部位应该是泵前，在CRRT中这个不是问题，在ECMO中，这就是一个很大的问题，因为泵前是负压，这样操作，极易进气，所以我们一般从泵后膜前进。CRRT时候在滤器膜前；

2）剂量：

说明书写的是0.5mg/kg/h，实际使用中，这个剂量几乎无法达标，无论是ECMO中还是人体内，因为这个剂量数据大部分来自于CRRT。而ECMO的文献，要么例数特别少，要么就是回顾的，波动也特别大，从0.2-2都有。我们实际使用中，可能还是会结合实际血栓和D二具体情况，比如我使用了0.5的剂量，虽然APTT只有40-50，但是血栓没有增加，D二具体不上升，可能就维持这个剂量了。因此在ECMO中缺乏推荐的剂量，期待有人去做个大型的RCT试验给出推荐剂量。

3）目标设定和检测：

这个药物很特殊，检测方式ACT和APTT都有推荐，但是大部分文献可能还是会推荐你APTT。但是理论上，你ECMO中的APTT值应该是高于人体大概5-10s左右，但实际操作中，部分患者中，ECMO的APTT和患者的APTT几乎没有差别，甚至还有一例患者APTT是相反的。百思不得其解。也可能我们没有从泵前进的缘故。

一般临床中，刚上机或者刚使用时，ECMO处（可以膜后）和患者处同时抽一次凝血功能作为基础，后期管理中，抽一个部位就行。（当然，如果你觉得不放心，可以两个地方都抽，就是特别费钱）

主要使用的场景就是出血倾向或者有HIT。

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以下为抗血小板药物

5.阿司匹林

本身阿司匹林是不会用来做为抗凝的，但是VA-ECMO中，有很大一部分的患者是心梗患者，因此需要联合抗血小板。此时问题就来了，常规的双抗+抗凝，带来了巨大的出血风险。我们自己的患者中，最后这样的出血比例不小，如果是脑出血，那么就直接over了，因此我们自己的个人经验，一般碰到这种心梗需要抗血小板的患者，都是改为单抗+肝素的方案，出血风险后面小了很多，心血管事件缺没有明显上升，但这样是我们单中心的经验，样本量并不算太大，大家谨慎参考。

其他抗凝药物：比如低分子肝素、达比加群、达那肝素、NO等，由于使用不多，不再一一赘述，具体详见下图。

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五、检测方式

1.ACT

检验地点：床边

需要时间：10min

标准值：160-180s

优点：快速

缺点：受影响因素较多，亏本

备注：

由于物价局定价，ACT做的一定亏本的。因此我们只在上机时检测，或者外出转运时、或者活动性出血，需要临时检测的。

活化凝血时间（ACT）是监测ECMO抗凝血的最早的检测方式之一。然而，随着我们对抗凝和ECMO凝血病复杂性的理解的发展，抗凝监测在某些病例中得到加强，ACT在一些中心慢慢被其他实验室检测所取代。活化凝血时间测量了添加各种凝血激活剂后全血形成纤维蛋白凝块的时间，以秒为单位。因此，它并不仅仅代表UFH效应，而是提供了在特定的检测时间对血液进行的体格检查。激活的凝血时间并不能测量凝块的强度。活化凝血时间的结果会因许多因素而变化，包括血小板数量和功能、纤维蛋白原水平、凝血因子不足、温度、血液稀释以及技术因素。

ELSO指南中并不作为首选推荐，详见最后图

2.APTT

检验地点：实验室

需要时间：1-2h

标准值：60-80s

优点：可以长期管理用

缺点：不能床边做，需要等

备注：

历史上，对接受UFH的患者的剂量监测都是用aPTT进行的。活化部分凝血酶时间也是DTIs的标准监测试验，因为它的广泛可用性。aPTT测试是一种基于血浆的测试，测量在将钙添加到血浆中后，从因子XII激活到纤维蛋白形成的时间。一项来自1972年的一项前瞻性、非ECMO成人研究表明，aPTT为正常1.5-2.5倍与静脉血栓栓塞复发风险降低相关。基于这项成人研究，aPTT的治疗范围设置为患者治疗前基线aPTT的1.5-2.5倍，然而，这从未在随机对照试验或ECMO患者中得到验证。此外，在儿童中，由于发育性止血，基线aPTT随年龄而变化。

临床中使用APTT检测是最常用的方式，也是多种抗凝药物共用的检测方式。最大的问题，就是这个值不能实时得到，再加上抽完血，物流/工人送去检验室，实际可能会半天才出结果，有滞后性。

但是长期管理，还是推荐使用APTT监测。

3.TEG/ROTEM

检验地点：床边/实验室

需要时间：30-60min

标准值：无

优点：全面

缺点：需要人工操作，标准不够统一

备注：

粘弹性止血试验（VHA）是用于测量凝块的粘弹性特性的全血护理点凝血试验。与包括aPTT、抗xa和ACT在内的标准凝血试验相比，VHAs可以对凝块起始（如凝血时间）、凝块强度或幅度（如纤维蛋白原和血小板贡献）和凝块稳定性（如纤维蛋白溶解）进行全局评估。血小板对凝块形成的贡献可以通过外在或内在激活和纤维蛋白原测定后测量的振幅之间的差异来计算。虽然在过去的十年中开发了一些设备，但只有两种已被验证用于临床：血栓弹性测量（ROTEM）和血栓弹性成像（TEG）。每个设备都有多种检测，允许外部（EXTEM ROTEM，EXTEM TEG）和内在（INTEM ROTEM和高岭土激活TEG）凝块活化，评估纤维蛋白原对形成的贡献（FIBTEM ROTEM和FF-TEG上），以及肝素酶测定（HEPTEM ROTEM和肝素酶高岭土-TEG）。目前建议使用VHAs来指导血液专业人员的使用设备配备了肝素酶测定法，使用和不使用肝素酶的凝血时间测量之间的比率可以用来评估UFH的抗凝效果。关于在ECMO中使用VHAs的文献正在增加，小的随机对照试验和回顾性病例系列显示了关于使用VHAs作为凝血和出血的预测因素的不同结果。

TEG可以在床边做，但是半自动的，还要拿移液枪弄样本，建议固定一个人做，减少差别。另外TEG对于ECMO运行中，检测值到底多少是合适的，不同文献，数值变化较大。我们一般上机或者有出血，或者凝血有明显改变的时候做。而且主要看有没有特别异常的绝对值，或者变化的相对值，因此这东西，未来可期，但是目前还不能代替APTT。

TEG更全面的评估抗凝，包括了血小板和纤溶，特别是血小板的功能，给临床上带来了很好的手段。

4.抗Xa因子

检验地点：实验室

需要时间：1-2h

标准值：不确定

优点：肝素较好的检测指标

缺点：不普及，标准不够统一，缺乏大数据支持。

备注：

抗Xa试验是基于UFH催化AT对Xa因子活性抑制的能力来衡量UFH效应的方法。抗xa不用于DTIs。抗xa是一种基于血浆的测试，它只评估UFH-AT复合物的一种化学反应，因此不测量凝血酶的抑制，也不包含血小板功能。然而，抗xa被用作UFH整体抗凝血活性的替代指标。一项针对急性静脉血栓栓塞患者的成人随机对照试验（RCT）报告称，通过鱼精蛋白滴定，抗xa水平为0.35-0.67U/ml，PTT水平为60-85秒的PTT相当于肝素水平为0.2至0.4 U/ml。值得注意的是，对于检测方法中是否添加了外源性AT或试剂中是否存在葡聚糖硫酸盐，不同机构的抗xa检测方法有所不同。不同机构的校准器也会有所不同。因为它是一种比色法，着色法或不透明的血浆，如由于高胆红素、甘油三酯或游离血红蛋白水平，可能会导致对UFH效应的低估。

使用aPTT进行UFH监测是基于患者的基线aPTT与正常对照组相当，并且UFH剂量与aPTT之间存在线性关系的假设。危重患者的基线aPTT通常与正常对照不同，这限制了患者的效用。因此，aPTT显示了高度的患者内和患者间的变异性，可导致用于UFH监测的aPTT试验数量的增加和频繁的UFH剂量变化。因此，许多临床实验室和临床医生已经用抗xa检测方法代替了UFH监测。

ELSO中给出了一些可能的建议值，详见下图

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5.ATIII

当使用UFH时，监测AT有很强的药理依据，然而，没有一致的数据表明监测或替代AT可以改善结果。先前的回顾性研究表明，抗凝靶点可能更容易达到，尽管并不显著，而且当使用AT补充时，可能需要更低剂量的UFH。一项备受期待的成人VV-ECMO患者随机接受AT，以达到80%至120%的目标，与对照组发现，在总UFH剂量、出血、输血需要或血栓形成方面没有差异。在推荐常规的AT监测和补充之前，还需要更多的证据。

如果大剂量肝素（＞30u/kg/h）仍然无法达标，就需要考虑ATIII缺乏，建议ECMO中心应该常规配备ATIII的检测，一般＞50%都还凑合，最好＞80%，如果低于，最好输点血浆。下图是血制品输注建议。

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