两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识 2024

第三部分 特殊人群发生侵袭性真菌病（IFD）时两性霉素B的剂型选择及剂量调整

一、恶性血液病患者及造血干细胞移植受体合并IFD

恶性血液病及造血干细胞移植患者最常见的合并症是IFD，感染部位依次为肺、气管支气管炎、鼻窦、中枢神经系统及全身^［123］。肺部真菌病的致病真菌以曲霉、毛霉等丝状真菌为主，尤其是异基因造血干细胞移植受者中曲霉最为多见；真菌血症以念珠菌属多见。一旦发生IFD病情进展迅速，应尽早行预防、经验治疗和诊断驱动治疗。

问题30：AmB不同剂型如何用于IFD的预防

推荐意见30：

初级预防指具有IFD高危因素的患者出现感染症状前预先应用抗真菌药防止其发生。国内初级预防多采用泊沙康唑、氟康唑、米卡芬净、卡泊芬净或伏立康唑，未推荐使用AmB。欧洲指南推荐初次诱导化疗者雾化吸入L-AmB（AmBisome）10 mg，每周2次，联合氟康唑。IA预防指南推荐长期粒细胞缺乏及急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者诱导化疗初级预防可雾化吸入L-AmB（AmBisome）12.5 mg，每周2次，联合氟康唑；或静脉滴注ABLC 3 mg/kg体重，每周3次或静脉滴注L-AmB（AmBisome）10 mg/kg体重，每周1次或50 mg，隔日1次或15 mg/kg体重，每2周1次。急性淋巴细胞白血病（ALL）患者诱导化疗期静脉滴注L-AmB（AmBisome）5 mg/kg体重，每周2次；异基因移植患者粒细胞植入前雾化吸入L-AmB（AmBisome）12.5 mg，每周2次，联合氟康唑

再次预防指既往确诊或临床诊断IFD完全或部分缓解后，接受化疗或移植时给予抗真菌药物以防IFD再次发生，首选既往有效药物。国内指南对再次预防推荐抗真菌药物包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或AmB等

恶性血液病化疗患者发生IFD的高危因素为曾有IFD病史、原发病未缓解、化疗诱导期、中心静脉置管、粒细胞缺乏持续超过10 d、低蛋白血症等。造血干细胞移植患者发生IFD的高危因素为非血缘或亲属单倍体供者、粒细胞缺乏持续>14 d、接受CD25单抗治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防^［68］等；粒细胞植入前的IFD危险因素是放化疗后黏膜炎和2周以上的粒细胞缺乏，植入后的危险因素是发生移植物抗宿主病及其治疗应用含糖皮质激素在内的免疫抑制剂，可能不合并粒细胞缺乏。

国内指南有推荐对于特定高风险患者如恶性肿瘤放疗、粒细胞缺乏、造血干细胞移植等患者可使用AmB-D雾化吸入初级预防^［68］。欧洲白血病感染会议（ECIL）成人血液病抗真菌初级预防指南对AML或MDS初次诱导化疗者推荐L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑，不推荐AmB-D静脉或雾化使用。成人异基因移植患者，植入前期丝状真菌感染高危患者推荐L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑预防，植入前期及植入后期静脉L-AmB预防仅为弱推荐^［124］。欧洲临床微生物与感染性疾病协会（ESCMID）-ECMM-欧洲呼吸协会（ERS）2017 IA预防指南推荐恶性血液病患者长期粒细胞缺乏及AML或MDS患者诱导化疗的初级预防可使用L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑；静脉滴注ABLC或L-AmB（AmBisome）；ALL患者诱导化疗期静脉滴注L-AmB（AmBisome）；异基因移植患者粒细胞植入前L-AmB（AmBisome）雾化吸入联合氟康唑^［59］。此类患者L-AmB或ABLC进行再次预防的研究均为小样本回顾性研究，结论不尽一致。

问题31：AmB不同剂型如何用于IFD的经验性治疗和诊断驱动治疗

推荐意见31：

经验性治疗以粒细胞缺乏伴发热且广谱抗细菌药物治疗4~7 d无效为启动时机，用于IFD高危患者。推荐可覆盖曲霉的抗真菌药。诊断驱动治疗是指对于IFD低危患者影像学异常或血清半乳甘露聚糖检测和1，3-β-D葡聚糖试验（GM/G试验）阳性时进行抗真菌治疗。国内指南推荐卡泊芬净，可选择静脉滴注L-AmB（AmBisome）3 mg·kg^-1·d^-1，药物不可及时可应用静脉滴注AmB-D 0.5~1.5 mg·kg^-1·d^-1。ESCMID-ECMM-ERS 2017 IA指南推荐可使用静脉滴注L-AmB（AmBisome）3 mg/kg体重或ABLC 5 mg·kg^-1·d^-1或ABCD 4 mg/kg体重，该指南不推荐使用AmB-D

中国血液病患者抗真菌治疗评估（CAESAR）研究显示，病原菌以念珠菌属为主；而在来自1 401例造血干细胞移植患者的108例确诊/临床诊断IFD病例中，51例鉴定出真菌，其中曲霉占70.6%，念珠菌占27.5%，毛霉少见^［123］。故移植患者经验性治疗IFD应覆盖曲霉。

以上经验性治疗推荐主要来自中国《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》^［68］。ESCMID-ECMM-ERS 2017 IA指南也有推荐，可静脉滴注L-AmB（AmBisome）或ABLC或ABCD，而不推荐使用AmB-D^［59］。

二、实体器官移植受者合并IFD

实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）受者移植术后合并IFD的病原菌以念珠菌属最为多见（53.0%~59.0%），其次为曲霉属（19.0%~24.8%）和隐球菌属（7.0%~8.0%）。念珠菌病好发于移植后1个月以内，常见于腹腔内器官移植；曲霉病常见于肺移植，一般在移植后2~3个月，中位发病时间为6个月；隐球菌病是典型的晚发型感染，一般起病于移植后16~21个月，常见于肾移植和心脏移植^［125］。

问题32：AmB不同剂型如何用于SOT后IFD的预防

推荐意见32.1：

对于肺或者心肺移植受者均需进行靶向预防，推荐予以L-AmB雾化吸入，L-AmB（AmBisome）25 mg，每周3次，直至吻合口愈合；移植后6个月内，25 mg，每周1次；6个月以后，25 mg，每2周1次，疗程至少12个月

推荐意见32.2：

对于肝、小肠移植后存在高危因素的SOT受者，推荐静脉使用L-AmB进行靶向预防。预防侵袭性念珠菌感染，推荐剂量是L-AmB（AmBisome）1 mg·kg^-1·d^-1；预防IA，推荐剂量L-AmB（AmBisome），3~5 mg·kg^-1·d^-1；疗程为移植后2~4周或直至高危因素去除

关于AmB不同剂型用于SOT后IFD靶向预防的推荐意见，来自中华医学会器官移植学分会2019年发布的器官移植受者IFD临床诊疗技术规范^［125］，以及2019年美国移植学会发布的实体器官移植受者真菌感染诊疗指南^{［126, 127］}。

肺移植受者雾化吸入AmB可达到气道局部较高的药物浓度，有效降低术后吻合口或气管支气管念珠菌感染，以及侵袭性支气管肺曲霉病的发生率，因此国内相关指南推荐所有肺或心肺移植受者雾化吸入AmB-D及AmB脂质剂型进行真菌感染的预防^{［47，125］}。L-AmB不良反应发生率、耐受性优于AmB-D。

肝移植后需靶向预防IFD的高危因素有：再次行移植手术、暴发性肝衰竭、终末期肝病模型（MELD）评分≥30分、肾衰竭需要替代治疗、输注血制品≥40 U（包括红细胞、血小板）、Roux-en-Y胆总管空肠吻合术、围手术期念珠菌多点定植或感染等^［125］。具有上述高危因素的肝移植受者可静脉给予L-AmB靶向预防，疗程为移植后2~4周或者高危因素去除^{［125, 126, 127］}。

小肠移植后需靶向预防IFD的高危因素有：急性排斥反应和初始移植物功能低下、血液透析、移植后再行剖腹手术、吻合口异常。存在高危因素的小肠移植受者可静脉使用L-AmB进行靶向预防，疗程直至吻合口愈合、排斥反应消失和高危因素解除^{［125, 126, 127］}。

问题33：AmB不同剂型如何用于SOT后IFD的经验性治疗

推荐意见33.1：

对于SOT后侵袭性曲霉感染的经验性治疗，AmB脂质剂型是可供选择的二线药物，推荐剂型有L-AmB和ABLC，L-AmB耐受性优于ABLC；合并肝功能不全的患者，L-AmB是首选治疗方案；L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为3~5 mg·kg^-1·d^-1，ABLC的推荐剂量为5 mg·kg^-1·d^-1

推荐意见33.2：

对于SOT后侵袭性毛霉病的经验性治疗及诊断驱动治疗，强烈推荐一线应用大剂量L-AmB（AmBisome）治疗；考虑到毒副作用，不推荐首选AmB-D。L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为5~10 mg·kg^-1·d^-1，AmB-D的推荐剂量为1~1.5 mg·kg^-1·d^-1

推荐意见33.3：

对于SOT后侵袭性隐球菌病的经验性治疗及诊断驱动治疗，可单独应用L-AmB或ABLC；L-AmB（AmBisome）的推荐剂量为3~4 mg·kg^-1·d^-1，ABLC的推荐剂量为5 mg·kg^-1·d^-1

IFD的治疗根据给药时机分为经验性治疗、诊断驱动治疗、目标治疗和挽救性治疗。SOT受者IFD病情进展迅速，应尽早行经验性治疗和诊断驱动治疗^［125］。关于目标治疗和挽救性治疗具体内容见本专家共识第二部分。经验性治疗又称拟诊治疗，当诊断依据不足，又高度怀疑IFD时，即符合1项宿主因素和1项临床标准时，全面衡量SOT的整体状况后即可给药治疗^［125］。对于IA，AmB的脂质剂型是治疗可供选择的二线药物^［127］；血管内念珠菌感染应用L-AmB（AmBisome）或棘白菌素进行治疗^［126］；推荐L-AmB（AmBisome）联合氟胞嘧啶用于隐球菌脑膜炎、播散性感染和中重度肺部感染的初始治疗^［84］。2019年欧洲毛霉病诊疗指南强烈推荐一线应用大剂量L-AmB（AmBisome）治疗^［92］。针对SOT受者合并IFD的治疗剂量推荐参照上述指南及《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版）^{［10，47，84，92，126, 127］}。

三、老年IFD患者

老年人是IFD的高危人群，老年群体通常免疫力较低，其病理生理变化、合并多种慢性疾病及联合使用多种药物等因素均可能影响AmB的体内药代动力学过程，进而影响其有效性及安全性。

问题34：老年IFD患者使用AmB时应如何选择剂型

推荐意见34：

老年IFD患者在累积剂量大、合并脱水、肾功能异常和联合使用肾毒性药物等因素时，需谨慎使用AmB。AmB-D相比AmB脂质剂型具有更为严重的肾毒性等不良反应，建议治疗时应综合评估患者肝肾功能、药物耐受性及治疗成本等因素，老年IFD患者需要使用AmB类药物时应优先考虑使用脂质剂型

在老年患者中应谨慎使用AmB，AmB-D在老年IC患者中的临床有效应答少于非老年患者（42%比70%）；接受L-AmB治疗的老年患者（85例）与非老年患者（454例）相比，治疗后7 d的生存率较低（78%比91%）^［128］。真实世界研究表明，相较于成年人及儿童，L-AmB在老年人群中应答较低，但差异无统计学意义（P>0.05）^{［129, 130］}。在老年人群由于肝肾功能减退，药物清除速度减慢，血药浓度升高，增加药物毒性反应，但目前尚缺少充分的药代动力学研究数据^［1］。在接受L-AmB经验性治疗的研究中，老年患者和非老年患者的药物相关不良事件发生率相当^［128］。在ABLC治疗结束前，同时接受肾毒性药物治疗的老年患者中，需要透析的患者比例显著高于未接受肾毒性药物治疗的老年患者（6%比2%，P=0.007）^［130］；与非老年群体比较，L-AmB安全性在老年群体中未出现显著差异^［130］；AmB-D导致治疗中断的不良事件在老年患者中比非老年患者更常见（49%比20%）^［128］。

问题35：老年IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量

推荐意见35：

建议基于老年IFD患者体重及肾功能调整AmB-D剂量，基于体重调整脂质剂型的剂量，同时定期监测患者肝肾功能、血清电解质（镁和钾）及全血细胞计数，结合剂型及患者个体差异进行调整

AmB-D说明书^［32］提及，通常基于患者体重及肾功能来调整AmB-D剂量，AmB-D与血浆蛋白高度结合（>90%），透析性差，肾脏排泄缓慢，老年人血浆蛋白结合率下降，肾功能有生理性减退，宜按肾功能减退的程度减量应用。ABLC说明书^［39］提及，用于老年患者全身真菌感染时，基于体重计算ABLC剂量，对于有肾脏疾病或合并肾功能衰竭既往史的患者，在开始治疗前应监测肾功能，治疗期间至少每周1次，并定期监测血钾和镁水平。不良反应与其他人群相似，但在使用ABLC和AmB-D的老年患者中血肌酐升高和呼吸困难的报告增多。ABCD说明书^［37］提及，药代动力学与患者年龄无关，68例>65岁的患者使用该药，未报告非预期不良事件。L-AmB说明书^［35］提及，老年患者无需特殊调整给药剂量或频率，建议用药时监测血肌酐，定期监测肝功能、血清电解质（镁和钾）和全血细胞计数。

四、儿童IFD患者

儿童IFD的常见致病真菌与成人相似，主要为念珠菌和曲霉，而且非白念珠菌感染比例呈上升趋势。AmB是治疗儿童IFD的主要药物，由于儿童生长发育特点，药物在儿童的体内过程、不良反应均与成人存在差异。儿童对AmB的耐受性优于成人，输液相关反应、肾毒性的发生率均较成人低，早产儿、新生儿和婴儿则更低^［131］。

问题36：儿童IFD患者使用AmB时应如何选择剂型

推荐意见36：

泌尿系统真菌感染推荐使用AmB-D，不推荐使用AmB脂质剂型。中枢神经系统真菌感染推荐使用AmB-D或L-AmB。除中枢神经系统和泌尿系统感染上述意见外，其他部位IFD推荐可使用AmB脂质剂型，建议优先选择L-AmB。新生儿推荐使用AmB-D。推荐L-AmB或ABLC作为儿童毛霉病初始治疗的一线选择，AmB-D可作为新生儿患者的替代选择

对新生儿、婴儿而言，泌尿系统和中枢神经系统是念珠菌播散的常见部位。AmB在成人血脑屏障穿透能力差，但在儿童尤其是新生儿中，由于血脑屏障尚未发育完全，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的40%~90%，有利于中枢神经系统感染的治疗^［132］。AmB-D和L-AmB对血脑屏障的穿透能力优于ABLC和ABCD。脂质剂型在泌尿系统分布低，不适合应用于新生儿和婴儿患者泌尿系真菌感染^{［131, 132］}。IDSA念珠菌实践指南均推荐AmB-D治疗儿童尤其是新生儿泌尿系统和中枢神经系统真菌感染^［33］。AmB脂质剂型治疗IFD的指南推荐中，L-AmB的证据等级高于其他两种脂质剂型^{［33，45，133, 134］}。《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2022版）》未推荐新生儿使用AmB脂质剂型^［135］。2016年IDSA念珠菌实践指南推荐新生儿念珠菌病使用AmB-D，AmB脂质剂型作为替代选择；而中枢神经系统念珠菌感染同样推荐AmB-D，脂质剂型中仅推荐了L-AmB^［33］。2019年ECMM毛霉病全球指南推荐L-AmB或ABLC作为儿童毛霉病初始治疗的一线选择；AmB-D可作为新生儿患者的替代选择^［92］。

问题37：儿童IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量

推荐意见37：

儿童患者AmB的用法用量与成人相似。建议根据患者感染真菌类型及体重、疗效与耐受性调整剂量。新生儿AmB-D的推荐剂量为1 mg·kg^-1·d^-1，脂质剂型剂量同非新生儿人群

AmB说明书中儿童用药与成人相同，推荐基于体重计算剂量并限用最小有效量。2016年IDSA念珠菌实践指南推荐新生儿AmB-D和L-AmB（AmBisome）的剂量分别为1 mg·kg^-1·d^-1、5 mg·kg^-1·d^-1［33］。多数指南仅推荐了儿童L-AmB剂量，无针对新生儿的推荐剂量^{［45，134, 135］}。2019年ESCMID-ECMM新生儿和儿童IA指南^［133］、2019年ECMM毛霉病全球指南推荐新生儿和儿童患者AmB的用药剂量相同^［92］。在儿童患者中，脂质剂型与AmB-D的疗效相当，优势是明显降低AmB-D的毒性。除ABCD的输液相关反应发生率与成人相似外，L-AmB和ABLC所致的输液相关反应、肝酶和肌酐升高等不良反应的发生率均较低^［136］。AmB的肾毒性主要是造成肾小球入球小动脉收缩，进而使肾小球滤过率降低。儿童的肾血流量相比成人大，肾小球储备能力高于成人，因此肾脏损害的发生率较成人低。低钾血症的发生与凋亡的肾小管细胞数量相关，儿童的肾小管储备能力较成人小，因此低钾血症的发生率较成人高。建议用药期间密切监测患者肝肾功能及电解质，根据患者耐受性酌情调整剂量。AmB不同剂型说明书中儿童适用人群存在差异，使用时建议参考所用药品说明书，如为超说明书用药，应注意知情同意。

五、妊娠期IFD患者

妊娠期妇女由于孕期激素水平的变化及胎儿发育对母体生理过程的影响，存在感染的风险，包括IFD。美国FDA既往关于药物妊娠期风险的分级（A~X，根据药物对胎儿毒性的预估）中，AmB归为B级，氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等归为C级，伏立康唑归为D级。尽管该风险分级已经被“妊娠和哺乳期标识规则”（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR）所取代，但由于AmB最新的说明书尚未依据PLLR规则对其在妊娠期的使用和风险评定做出更新，因此仍具有一定的参考意义。

目前缺乏AmB不同剂型在妊娠期妇女体内PK参数变化报道，因此制定抗真菌药物给药方案时，需要结合真实世界研究综合考虑妊娠的时期、胎儿的药物暴露水平（药物能否透过胎盘屏障等）、母体的生理变化、药物可能存在的PK/PD变化等因素。

问题38：妊娠期IFD患者使用AmB时应如何选择剂型

推荐意见38：

L-AmB相比AmB-D，在妊娠期使用证据更充分且具有更小的肾毒性等不良反应，建议妊娠IFD患者优先选用L-AmB；ABLC和ABCD暂不推荐

AmB可通过胎盘屏障，通过脐带血至胎儿血液循环中，对孕妇的毒性（尤其是肾毒性）与未怀孕患者相近。AmB-D和L-AmB的说明书均提及用于治疗患全身性真菌感染的孕妇，对胎儿无明显影响，但尚缺乏大样本研究。一项回顾性分析在患有内脏利什曼病的39例孕妇中对比了L-AmB和葡萄糖酸锑钠的作用，结果显示接受葡萄糖酸锑钠治疗组57%（13/23）孕妇在妊娠3个月内或3~6个月流产，L-AmB治疗组未发生流产（0/16），且两组均未发生胎儿畸形^［137］。另外2项病例报道分别有5例［妊娠（11±2）周］和4例［妊娠（28±7）周］患有内脏利什曼病的孕妇使用L-AmB治疗，结果显示胎儿均未发生畸形^{［138, 139］}。而ABLC和ABCD的说明书提及妊娠IFD患者仅在其他治疗均无效且确实能带来临床获益时方可考虑在妊娠期使用。

问题39：妊娠期IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量

推荐意见39：

建议根据感染真菌类型及妊娠的不同阶段（妊娠早期即妊娠12周以内，妊娠中晚期即妊娠12周以后）进行AmB剂型的选择及剂量的调整（表6）

由于妊娠12周以内，药物对胎儿的致畸风险较大，建议不用药或选用致畸风险较小的药物，必要时在妊娠中晚期做适当的用药调整。本共识基于IDSA系列真菌诊治指南^{［33，45，80，117，140, 141, 142］}对于妊娠妇女使用AmB的推荐给出建议。此外，在妊娠期使用理想体重确定L-AmB的给药剂量是在保持药物疗效的同时降低不良反应风险的有效选择^［143］，但仍需进一步研究。

六、肾功能不全患者和/或接受肾脏替代治疗患者合并IFD

AmB具有明显的肾毒性，80%的患者使用AmB-D可能对肾脏产生影响，包括低钾血症、肾小管酸中毒及血肌酐升高等^［144］。AmB脂质剂型与AmB-D相比，肾毒性发生率可降低约50%^［145］。AmB因其较大的相对分子质量、较高的蛋白结合率与表观分布容积，在健康人群中的肾脏排泄率低于10%，肾脏替代治疗（RRT）难以将其从体内清除。

问题40：肾功能不全合并IFD患者使用AmB时应如何选择剂型

推荐意见40：

AmB-D相比脂质剂型具有更为严重的肾毒性等不良反应，如IFD合并肾功能不全患者或联用其他肾毒性药物的患者需使用AmB时，建议优先考虑使用AmB脂质剂型，不推荐使用AmB-D，仅在资源有限情况下考虑使用

国内《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》推荐脂质剂型L-AmB、ABLC、ABCD可用肾功能严重损害、不能使用传统AmB-D的患者^［146］；2010年IDSA隐球菌治疗指南推荐肾功能不全或易发生肾功能不全的HIV感染患者，可使用AmB脂质剂型，包括L-AmB和ABLC替代AmB-D^［80］。约25%隐球菌病的器官移植患者在诊断时已存在肾功能不全（血肌酐>2.0 mg/dl），考虑同时使用AmB-D和钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性风险，器官移植患者应谨慎使用AmB-D，不推荐AmB-D作为该类患者一线治疗^［80］。2019年欧洲毛霉病诊疗指南推荐L-AmB为一线方案，AmB-D虽然有效，但毒性明显，仅在资源有限情况下考虑使用^［92］。AmB-D临床合理应用专家共识提及肾功能不全患者首选AmB脂质剂型，如使用AmB-D，推荐小剂量起始^［34］。

问题41：肾功能不全合并IFD患者使用AmB不同剂型时应如何调整剂量

推荐意见41：肾功能不全患者使用AmB脂质剂型时一般不需调整剂量，因为肾功能不全时对药物的清除影响较小。如出现严重肾毒性，必要时可减量，AmB-D推荐小剂量起始，每日或隔日增加5 mg，20~30 mg/d的低剂量维持（不超过0.5~0.7 mg·kg^-1·d^-1）。如患者肾毒性风险高或已出现严重肾毒性，可考虑减少剂量或更换其他治疗方案

AmB-D经肾脏排泄缓慢，肾功能重度不全时半衰期仅轻度延长^［32］。AmB-D临床合理应用专家共识推荐，肾功能不全患者如使用AmB-D，由小剂量起始，低剂量维持^［34］。L-AmB和ABLC用于肾功能不全患者的推荐剂量与肾功能正常人群基于体重的推荐剂量相当^{［35，39］}。使用AmB应监测肾功能，如血肌酐较基线增加1倍，应停用AmB-D，如血肌酐改善，可重新使用，剂量为0.7 mg‧kg^-1‧d^-1［83］。2019年欧洲毛霉病诊疗指南推荐L-AmB剂量为5~10 mg·kg^-1·d^-1，如出现严重肾毒性，必要时可减量，但剂量低于5 mg·kg^-1·d^-1的证据不足^［92］。

问题42：接受RRT患者使用AmB时应如何选择剂型及调整剂量

推荐意见42：

接受RRT的患者，AmB剂型选择和剂量调整可参照非RRT患者；如果患者仍有残存肾功能，AmB的使用可参考IFD合并肾功能不全的情况选择剂型和调整剂量

AmB脂质剂型与AmB-D相比，无论是因为网状内皮系统吞噬（ABLC、ABCD）还是形成稳定的脂质体（L-AmB），脂质剂型的游离药物浓度均相对较低，排泄较慢。L-AmB在给药1周后只有少量的AmB经尿液（4.5%）和粪便（4.0%）排出^［3］。无论是AmB-D，还是AmB脂质剂型，因其较大的相对分子质量，较高的蛋白结合率与表观分布容积，说明书均指出，其不能通过透析清除。国外相关研究和综述也提出，AmB不同剂型不能通过RRT清除，无论采用何种RRT方式，均不需对AmB给药剂量进行调整^{［147, 148］}。

七、肝功能不全合并IFD患者

AmB不同剂型在肝中均有一定分布，其中AmB-D在肾组织中浓度最高，其次依次为肝、脾、肾上腺等。脂质剂型L-AmB、ABLC和ABCD则在肝、脾中有最高浓度。肝脏代谢不是AmB在体内的主要消除途径，AmB肝毒性的机制可能在于对生物膜的亲和力和肝组织中的高药物浓度，肝功能不全患者应用AmB时主要应注意监测其肝毒性。

问题43：肝功能不全合并IFD患者使用AmB时应如何选择剂型

推荐意见43：

AmB有肝功能损害的不良反应，AmB-D避免使用于肝病患者，明确禁用于严重肝病的患者。建议肝功能不全患者选择L-AmB、ABLC或ABCD进行治疗，其中L-AmB证据最为充分。尽管如此，终末期肝病患者仍须谨慎使用AmB，并严密监测不良反应

AmB-D说明书^［32］在注意事项部分提及肝病患者避免应用，在禁忌证部分提及严重肝病的患者禁用。中华医学会感染病学分会发表的《终末期肝病合并感染诊治专家共识（2021年版）》中，由于肝毒性原因不推荐AmB及其脂质剂型用于Child-Pugh A、B或C类患者，包括进行剂量调整^［149］。2022年中国研究型医院学会与中华医学会发表的《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》中，推荐对唑类以及棘白菌素均耐药的念珠菌感染，可选用L-AmB；对于侵袭性曲霉感染，AmB也是选择方案之一，可采用L-AmB；对于毛霉病、组织胞浆菌病以及球孢子菌病，L-AmB是治疗首选药物，在重症肝病患者中应用时应严密监测不良反应；对于隐球菌性脑膜炎，诱导期选择低剂量AmB-D（0.5~0.7 mg·kg^-1·d^-1），具有较好的疗效和安全性，如果没有禁忌证，必须联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），或联合氟康唑治疗，重症患者多首选L-AmB替代^［64］。2017年ESCMID-ECMM-ERS曲霉病的诊断和管理联合临床指南推荐，非血液系统恶性肿瘤的成年患者首选伏立康唑，对于肝功能衰竭的患者，首选L-AmB^［59］。严重肝功能不全患者，L-AmB肝毒性低于伏立康唑^［150］。

问题44：肝功能不全合并IFD患者使用AmB不同剂型时应如何合理确定剂量

推荐意见44：

目前尚无研究指出AmB需要依据肝功能情况进行剂量调整，但由于AmB不同剂型均可能导致肝功能检查异常，建议用药期间加强对肝功能如天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素等的监测和动态观察

L-AmB说明书^［35］指出尚无为肝功能损害患者提供给药建议的数据。用药中应对血清电解质（尤其是钾和镁）以及肾、肝、造血功能进行定期实验室评估。ABLC说明书^［39］指出已成功应用于感染、移植物抗宿主病、肝病或使用肝毒性药物致肝损害的IFD患者。建议定期监测肝功能、血清电解质（特别是镁和钾）和全血细胞计数。ABCD说明书^［37］指出用药中应对肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及凝血酶原时间等进行监测。一项系统评价与Meta分析显示，使用AmB各种剂型的患者中12%~20%因各种不良反应而终止治疗，但不到1%的患者是因为肝损伤终止应用AmB^［151］。

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