第二部分 两性霉素B不同剂型在真菌病目标治疗中的推荐
一、曲霉病
曲霉病常见致病曲霉有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和构巢曲霉等。侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）常见部位为肺，可播散至眼、中枢神经系统等器官。L-AmB、ABLC和ABCD可作为IA（土曲霉与黄曲霉感染除外）初始治疗和挽救治疗的备选药物；L-AmB或AmB-D可作为三唑类药物耐药、治疗失败或不能耐受且病情进展的慢性肺曲霉病挽救治疗的备选药物。
问题1：哪些IA患者应优先选择L-AmB（AmBisome）进行初始治疗
推荐意见1：
在使用三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过唑类耐药曲霉感染或定植患者、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、年龄<2岁的婴幼儿患者等情况下，初始治疗可优选L-AmB
问题2：L-AmB（AmBisome）如何合理用于IA的治疗
推荐意见2：
伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑（针剂或片剂）是IA患者的初始治疗首选药物；L-AmB可作为IA初始治疗的备选药物，但对于中枢神经系统IA，伏立康唑、艾沙康唑或L-AmB均为初始治疗的首选药物。三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往有唑类耐药曲霉感染或定植、存在与唑类药物相关的严重药物间相互作用、肝功能不全、患者年龄<2岁的等情况，初始治疗可优先选择L-AmB（AmBisome）。三唑类药物或棘白菌素类药物治疗失败或不耐受的IA患者，可选择L-AmB（AmBisome）进行挽救性治疗。推荐剂量为3~5 mg·kg-1·d-1，疗程至少6~12周，具体疗程需根据患者IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及患者免疫抑制状态的改善情况等因素决定
问题3：ABLC和ABCD如何用于IA的治疗
推荐意见3：
ABLC 5 mg·kg-1·d-1和ABCD 3~4 mg·kg-1·d-1可作为IA患者初始治疗的备选药物。疗程同推荐意见2
问题4：AmB-D如何用于IA的治疗
推荐意见4：
基于肾毒性等安全性问题，不建议将AmB-D作为IA患者的常规用药，仅在无其他可替代药物情况下考虑使用
问题5：哪些曲霉导致的感染不宜使用AmB治疗
推荐意见5：
土曲霉与黄曲霉多对AmB耐药，土曲霉与黄曲霉感染建议优先选择具有抗曲霉活性的三唑类药物进行治疗，不建议使用AmB-D及其脂质剂型治疗
问题6：对于难治性IA，是否建议采用基于AmB不同剂型的联合治疗
推荐意见6：
对于单药治疗失败、多部位感染或耐药IA高危患者，可考虑采用两种药物联合治疗以改善疗效和生存率，如L-AmB+棘白菌素类药物、L-AmB+伏立康唑等三唑类抗曲霉药物（包括伏立康唑等三唑类抗曲霉药物+棘白菌素类联合治疗）
问题7：AmB不同剂型在慢性肺曲霉病的治疗中有什么用途
推荐意见7：
慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三唑类抗曲霉药物，L-AmB（AmBisome）可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案；此外，对治疗失败、不耐受或出现三唑类药物耐药等情况可静脉输注L-AmB、棘白菌素类药物或AmB-D，但疗程需要适当延长
伏立康唑治疗IA的疗效优于AmB-D［62］，是IA初始治疗的首选药物［45，59，63, 64］，艾沙康唑、泊沙康唑治疗IA疗效非劣于伏立康唑［65, 66］。多部指南强推荐L-AmB（AmBisome）作为IA初始治疗的备选药物，推荐剂量为3 mg·kg-1·d-1［45，59，63, 64］，起始高剂量L-AmB（AmBisome）（10 mg·kg-1·d-1）的疗效并不优于上述标准剂量［67］。疗程推荐至少6~12周，具体疗程取决于病情严重程度和症状体征恢复速度、患者免疫功能的恢复情况等［68］。
使用三唑类或棘白菌素类药物预防期间出现突破性曲霉感染、既往发生过唑类耐药曲霉感染或定植患者优先考虑使用L-AmB作为初始治疗用药。与三唑类抗真菌药物相比，L-AmB与其他药物之间的相互作用较少，更适用于患者正在使用其他经CYP450酶代谢的药物治疗的情况。棘白菌素类和三唑类药物主要在肝脏代谢，指南推荐L-AmB作为肝功能不全IA患者的首选治疗药物［59，64］。L-AmB已被批准用于治疗成人和儿童（1个月至18岁）IA，考虑到目前尚无三唑类抗曲霉药物被批准用于2岁以下婴幼儿，因此对于年龄<2岁的婴幼儿患者的初始治疗时应优先考虑使用L-AmB（AmBisome）。对于三唑类药物/棘白菌素类药物初始治疗失败或不耐受的IA患者，IDSA推荐使用L-AmB（AmBisome）或其他AmB脂质剂型进行挽救性治疗［45］。
ABLC治疗IA尚缺乏高质量临床研究结果的支持，IDSA虽然推荐ABLC可用于曲霉病的初始治疗和挽救治疗，但推荐级别较低［45］。ABCD治疗IA的疗效与AmB-D相当，肾毒性较低，但发热、寒颤、缺氧等严重不良反应的发生率较高［69］，国外指南不推荐［45，59］或仅弱推荐ABCD用于IA患者初始治疗［63］。AmB-D曾经是治疗IA的唯一有效药物，但由于肾毒性等不良反应限制了其临床使用，多部指南建议仅在无其他可替代药物情况下才考虑使用［45］。
对于中枢神经系统的IA，2021年美国移植与细胞治疗学会推荐艾沙康唑和伏立康唑作为最佳治疗药物［70］。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用AmB脂质剂型。与AmB-D和其他AmB脂质剂型相比，L-AmB（AmBisome）在脑组织中的药物浓度更高［4］，现有临床研究数据更支持L-AmB（AmBisome）用于治疗中枢神经系统的IA［45］。
慢性肺曲霉病标准治疗方案是长期口服三唑类抗曲霉药物，L-AmB（AmBisome）可作为慢性空洞性肺曲霉病初始治疗的备选方案。另外，对治疗失败、不耐受或出现三唑类药物耐药等情况的慢性肺曲霉病患者可静脉输注L-AmB、棘白菌素类药物或AmB-D作为挽救性治疗［45］。采用L-AmB（AmBisome）对慢性肺曲霉病进行短疗程治疗（<6周）可以获得较高临床有效率，采用L-AmB（AmBisome）进行重复短疗程治疗（3~4次/周，疗程超过2个月）能够改善慢性肺曲霉病患者的生活质量［71］。静脉滴注AmB-D对慢性肺曲霉病患者益处有限或无益处，而ABCD和ABLC尚缺乏治疗慢性肺曲霉病的相关证据［43］。
二、侵袭性念珠菌病
侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）最常见的致病真菌是白念珠菌，而非白念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌等有逐年上升趋势。好发于各类免疫低下患者和有严重基础疾病的患者，可侵犯皮肤、黏膜、血流和全身各组织器官。IC包括念珠菌血症和深部脏器念珠菌病，严重时可危及生命。AmB-D和AmB脂质剂型是治疗播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病等多种危重IC的首选治疗药物，也是唑类或棘白菌素耐药菌株导致的各种IC以及其他各种难治性IC挽救治疗的重要药物。
问题8：AmB不同剂型如何用于念珠菌血症的治疗
推荐意见8：
AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）或ABCD（3~4 mg·kg-1·d-1）为治疗念珠菌血症初始治疗的备选推荐用药，尤其适用于光滑念珠菌、克柔念珠菌感染，以及唑类或棘白菌素类抗真菌药物治疗失败患者，其中L-AmB（AmBisome）安全性好而优先推荐，为导管相关念珠菌血症初始治疗的首选药物之一
问题9：AmB不同剂型如何用于播散性念珠菌病的治疗
推荐意见9：
L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）为急性、慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选药物之一。AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）为备选药物之一
问题10：AmB不同剂型如何用于中枢神经系统念珠菌病的治疗
推荐意见10：
中枢神经系统念珠菌病患者初始治疗首选L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1），L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）优先推荐。单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）
问题11：AmB不同剂型如何用于念珠菌导致的感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎或血栓性静脉炎的治疗
推荐意见11：
AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）治疗，是念珠菌感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、血栓性静脉炎初始治疗的可选药物之一，尤其适用于唑类或棘白菌素耐药菌株感染患者
问题12：AmB不同剂型如何用于念珠菌脉络膜视网膜炎的治疗
推荐意见12：
巩膜未累及的念珠菌脉络膜视网膜炎患者，如果为氟康唑、伏立康唑耐药菌株，推荐L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）单药或联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）治疗
问题13：AmB不同剂型如何用于念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎的治疗
推荐意见13：
对于难治性念珠菌食管炎、膀胱炎或肾盂肾炎患者，尤其是对于光滑念珠菌、克柔念珠菌等唑类耐药菌株，建议静脉滴注AmB-D（0.3~0.7 mg·kg-1·d-1），也可联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）
问题14：粒细胞缺乏合并念珠菌尿患者在泌尿系统手术围手术期应如何使用AmB不同剂型
推荐意见14：
对于粒细胞缺乏合并念珠菌尿的患者，在进行泌尿系统手术等侵入性操作的围手术期，可以在术前、术后数天内给予静脉滴注AmB-D（0.3~0.6 mg·kg-1·d-1）
念珠菌血症患者初始治疗的首选推荐药物为棘白菌素，AmB对绝大多数念珠菌有较好抗菌活性（包括克柔念珠菌、光滑念珠菌等），原则上AmB-D及其脂质剂型主要适用于克柔念珠菌、光滑念珠菌感染，以及明确或很可能为唑类或棘白菌素耐药菌株所致难治性感染；还适用于其他抗真菌药物治疗失败或不能耐受患者的补救治疗，但需动态监测肾功能，因AmB脂质剂型的安全性相对较好，故常作为备选推荐药物，特别是非粒细胞缺乏患者［33，54，72, 73, 74, 75］。耳念珠菌等少数念珠菌对AmB的敏感性下降，故推荐常规开展念珠菌的体外药物敏感试验来指导用药［76］。
由于AmB脂质剂型和棘白菌素对念珠菌生物膜有较强抗菌活性，故推荐用于血管内导管、支架等植入物相关念珠菌感染，尤其是当导管不能拔除或置换时；而AmB-D对念珠菌生物膜没有明显抗菌活性［77］，不建议用于念珠菌生物膜相关感染的治疗。此外，由于AmB脂质剂型在网状内皮系统药物浓度高，故为急性或慢性播散性念珠菌病初始治疗的首选推荐药物之一，可以单药或联合棘白菌素治疗，AmB-D也可作为备选药物使用。基于目前临床数据显示L-AmB脑组织药物浓度高，安全性好，为治疗中枢神经系统念珠菌病的优先选择［78］。念珠菌眼内炎患者通常根据药物敏感试验推荐使用氟康唑或伏立康唑治疗，唑类耐药患者推荐使用AmB脂质剂型单药或联合氟胞嘧啶治疗，累及玻璃体患者可同时给予玻璃体切割术或玻璃体内注射AmB-D。感染性心内膜炎患者首选棘白菌素单药或联合氟胞嘧啶治疗，AmB脂质剂型或AmB-D单药或联合氟胞嘧啶治疗。此外，念珠菌骨髓炎、关节炎的初始治疗首选棘白菌素类或氟康唑，AmB-D及其脂质剂型是初始治疗的可选药物之一，尤其适用于唑类或棘白菌素耐药菌株感染患者。但是，AmB脂质剂型在尿中药物浓度低，故不建议常规用于泌尿系统念珠菌病治疗，而AmB-D可用于难治性泌尿系统念珠菌病的治疗。
三、隐球菌病
隐球菌病（cryptococcosis）常由新型隐球菌或格特隐球菌导致，以肺和中枢神经系统受累最为常见。AmB及其脂质剂型主要用于中枢神经系统、血液、肺等脏器重症隐球菌病，播散性隐球菌病及免疫缺陷宿主重症隐球菌病的诱导治疗。诱导治疗后应用三唑类药物巩固治疗和维持治疗方案详见2024全球隐球菌病诊治指南［79］。
问题15：对于人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性宿主中枢神经系统隐球菌病，如何使用AmB不同剂型行诱导治疗
推荐意见15.1：
建议首选L-AmB（AmBisome）3~4 mg·kg-1·d-1+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，14 d诱导治疗，尤其是对于已有肾损害或存在致肾损害高危因素的患者。在无法获得氟胞嘧啶时，替代方案为L-AmB（AmBisome）3~4 mg·kg-1·d-1，14 d+氟康唑600~800 mg/d，14 d。建议优先采用含氟胞嘧啶的方案。世界卫生组织（WHO）建议首选L-AmB（AmBisome）10 mg/kg体重单剂+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次+氟康唑1 200 mg/d，14 d诱导治疗，但国内尚缺少该诱导治疗方案的实践经验，其在中国人中的安全性与有效性尚待深入研究
推荐意见15.2：
对AmB脂质剂型均不可及且无肾损害患者，可用AmB-D行诱导治疗。（1）中国专家共识：AmB-D 0.5~0.7 mg·kg-1·d-1+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，疗程≥4周，疗效不佳者可联用氟康唑400~600 mg/d，≥4周，或伏立康唑200 mg，每日2次，≥4周。无氟胞嘧啶时，可用氟康唑400 mg/d替换，疗程≥4周。（2）WHO方案：成人AmB-D 1 mg·kg-1·d-1，7 d+氟胞嘧啶25 mg/kg体重，每日4次，7 d，继以氟康唑1 200 mg/d（儿童青少年剂量为12 mg·kg-1·d-1，不超过800 mg/d），7 d；无氟胞嘧啶时的替代方案为AmB-D 1 mg·kg-1·d-1，14 d+氟康唑1 200 mg/d（儿童青少年剂量为12 mg·kg-1·d-1，不超过800 mg/d），14 d。尽量选择含氟胞嘧啶的诱导方案
问题16：AmB不同剂型如何用于非实体器官移植受者、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病的诱导治疗
推荐意见16：
首选L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）；或ABLC（5 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）；或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，必要时加量至0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），疗程≥4周；备选方案包括AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）+氟康唑（400 mg/d）、AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）或L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）单药、氟康唑±氟胞嘧啶、伏立康唑±氟胞嘧啶，氟胞嘧啶不可及或不能耐受患者，AmB不同剂型诱导治疗疗程应延长至≥6周
问题17：AmB不同剂型如何用于播散性隐球菌病（含隐球菌血症）的治疗
推荐意见17：
建议对播散性隐球菌病（含隐球菌血症）采用相同免疫背景下中枢神经系统隐球菌病同样的全身抗真菌治疗方案见推荐意见15、16
问题18：AmB不同剂型如何用于肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病的治疗
推荐意见18.1：
轻中度肺隐球菌病或其他非播散性隐球菌病首选氟康唑（400~800 mg/d）治疗，一般不推荐用AmB不同剂型。对于重症肺隐球菌病或隐球菌所致其他非播散性重症感染，建议采用相同免疫背景下治疗中枢神经系统隐球菌病同样的含有AmB不同剂型的全身抗真菌治疗方案
推荐意见18.2：
对于格特隐球菌所致的肺内广泛病变或大块病变，建议先予L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）诱导治疗4~6周，再予氟康唑（400 mg/d）维持治疗6~18个月
侵袭性隐球菌病抗真菌治疗方案的选择需综合考虑宿主免疫状态、感染部位与病变范围、病情严重程度，中枢神经系统感染、血流感染、肺等部位的重症感染及播散性隐球菌病需用AmB不同剂型行联合诱导治疗，在病情稳定后再以氟康唑等三唑类药物行巩固维持治疗。
对于HIV阳性隐球菌脑膜炎患者，2010年IDSA推荐的首选诱导治疗方案为AmB-D（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），次选L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）或ABLC（5 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次），疗程均≥2周，对不能耐受或无法获得氟胞嘧啶的患者，AmB不同剂型的疗程应延长至≥4~6周［80］。2018年，WHO建议采用AmB-D疗程更短的诱导方案，旨在减少AmB-D相关不良反应［81］。2022年，基于最新的多中心随机对照临床研究结果［82］，WHO指南建议将单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重）联合氟胞嘧啶和氟康唑作为HIV阳性成人隐球菌脑膜炎诱导治疗的首选方案，目前国内尚缺乏临床经验，安全有效性有待进一步验证［83］。
对于实体器官移植受者中枢神经系统隐球菌病，AmB脂质剂型诱导治疗的疗效优于AmB-D，肾毒性更低［84］，故国外指南均推荐L-AmB或ABLC联合氟胞嘧啶≥2周作为诱导治疗首选方案［80，84, 85］，无氟胞嘧啶时可采用L-AmB或ABLC单药诱导治疗，但诱导疗程需延长至≥4~6周［80，84, 85］。
对于非实体器官移植受者、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病的诱导治疗，IDSA 2010年指南推荐较高剂量的AmB-D（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）作为首选［80］，而日本医学真菌学会（JSMM）则推荐L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）作为首选［85］。
L-AmB（AmBisome）价格较高，既往国内获取较为困难，而AmB-D虽然价格便宜，但国内患者对大于0.7 mg·kg-1·d-1的高剂量耐受性较差，故重症隐球菌病患者诱导治疗中常难以实施国外指南。对非实体器官移植受体、非HIV阳性宿主中枢神经系统隐球菌病，低剂量AmB-D（<0.7 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶诱导治疗具有较好疗效与安全性，病情危重者适当延长疗程可改善预后。因此，国内专家共识推荐低剂量AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶治疗≥4周作为该类患者诱导治疗首选［86］，对疗效不佳者，还可尝试在该方案基础上，联用氟康唑或伏立康唑等三唑类药物进行三联诱导治疗［87, 88, 89］。
对播散性隐球菌病和重症肺隐球菌病，国际指南一致建议采用相同免疫背景下中枢神经系统隐球菌病同样的全身抗真菌治疗方案［80, 81，83, 84, 85］。与新型隐球菌相比，格特隐球菌致病力更强，对抗真菌治疗的反应较差，JSMM建议，对于格特隐球菌所致肺内广泛病变或大块病灶，即使未达重症肺炎标准，也应接受L-AmB（AmBisome）（3~4 mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（25 mg/kg体重，每日4次）诱导治疗［85］。
四、毛霉病
毛霉病（mucormycosis）的常见致病真菌为毛霉目真菌，以根霉属、横梗霉属、毛霉属、根毛霉属、小克银汉霉属、壶霉属、鳞质霉属等较为常见，可累及肺、鼻-眶-脑、皮肤、胃肠道、泌尿系统，部分患者可同时累及多个脏器［90, 91］。早期诊断、逆转诱发感染的宿主因素、尽可能手术切除感染病变和及时有效的抗真菌治疗是提高毛霉病治疗成功率的4个关键环节，单纯依靠抗毛霉药物治疗往往很难获得理想的治疗效果［92, 93］。不同剂型的AmB仍然是目前治疗毛霉病最重要的抗真菌药物，其中L-AmB（AmBisome）是目前国内外相关指南或共识推荐用于毛霉病起始治疗的首选药物［92, 93］。
问题19：在毛霉病的治疗中，如何根据患者的肾功能情况和药物可及性合理使用AmB不同剂型
推荐意见19.1：
对于无严重肾功能损害的各类毛霉病患者，L-AmB（AmBisome）可作为一线抗真菌治疗的首选药物，国际指南推荐的起始剂量为5~10 mg·kg-1·d-1，对于中枢神经系统毛霉病者和实体器官移植后继发毛霉感染者，国际指南建议L-AmB（AmBisome）采用10 mg·kg-1·d-1的最高起始剂量。我国患者往往难以耐受国外指南推荐的高剂量，可适当调低起始剂量至说明书推荐剂量5 mg·kg-1·d-1，但值得在临床治疗中观察L-AmB（AmBisome）10 mg·kg-1·d-1的实际耐受情况和治疗效果，并加强疗效及不良反应的监测和评估
推荐意见19.2：
对于无严重肾功能损害、但无法获得L-AmB（AmBisome）的各类毛霉病患者，可选择AmB-D或其他AmB脂质剂型作为一线抗真菌治疗药物，推荐的起始剂量为AmB-D 1 mg·kg-1·d-1、ABLC 3~5 mg·kg-1·d-1、ABCD 3~4 mg·kg-1·d-1
推荐意见19.3：
对于合并严重肾功能损害的毛霉病患者，建议首选泊沙康唑或艾沙康唑，AmB脂质剂型或AmB-D可作为泊沙康唑或艾沙康唑一线治疗失败后的备选药物，推荐的起始剂量同上述两个推荐意见，并监测其不良反应
问题20：对于AmB不同剂型一线抗真菌治疗失败（包括感染进展或因严重不良反应不能耐受）的毛霉病患者如何调整抗真菌治疗方案
推荐意见20.1：
对于AmB脂质剂型或AmB-D一线治疗后感染恶化的毛霉病患者，如果AmB脂质剂型或AmB-D的用药剂量已经达到推荐的起始剂量，建议更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑；如果AmB脂质剂型或AmB-D的用药剂量未达到推荐的起始剂量，建议增加剂量至推荐的起始剂量，或更换或联合泊沙康唑或艾沙康唑
推荐意见20.2：
对于AmB-D一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可换用AmB脂质剂型、泊沙康唑或艾沙康唑；对于AmB脂质剂型一线治疗后因严重不良反应不能耐受的毛霉病患者，可降低AmB脂质剂型的剂量至推荐的最低起始剂量，或换用泊沙康唑或艾沙康唑
问题21：AmB不同剂型用于毛霉病一线抗真菌治疗的疗程为多长
推荐意见21：
AmB脂质剂型或AmB-D用于毛霉病一线治疗的疗程建议为3~6周，经3~6周治疗后病情稳定的患者可以转换为泊沙康唑肠溶片（不包括泊沙康唑口服混悬液）或艾沙康唑继续治疗，以降低AmB剂量累积导致不良反应增加的风险
问题22：是否建议采用基于AmB不同剂型的联合抗真菌方案治疗毛霉病
推荐意见22：
不建议常规采用基于AmB脂质剂型或AmB-D的联合抗真菌方案治疗毛霉病。对于病情危重的毛霉病患者或一线足剂量单药抗真菌治疗疗效欠佳的重症毛霉病患者，可以考虑试用AmB脂质剂型或AmB-D+泊沙康唑或艾沙康唑
问题23：AmB不同剂型治疗毛霉病时是否采用剂量递增方案
推荐意见23：
在使用AmB类药物治疗毛霉病时，应在开始治疗的第1天即使用指南推荐的起始剂量，不建议采用剂量递增方案。为了减轻输液相关不良反应，建议采用减慢输注速度、补液、给药前给予糖皮质激素和抗组胺药等措施进行充分处理
AmB脂质剂型比AmB-D肾毒性更低、耐受性更好、治疗指数更高，可以采用更高剂量和更长疗程［2］。其中，L-AmB（AmBisome）比AmB-D和其他AmB脂质剂型具有更高的脑组织药物浓度［4］，在针对毛霉病的临床研究中显示了可靠的疗效和安全性［94, 95, 96］，在相关的国际指南或共识中，均被推荐作为毛霉病起始治疗的首选药物［63，92, 93，97］。说明书推荐的L-AmB（AmBisome）常规剂量为3~5 mg·kg-1·d-1，在有关毛霉病的临床研究中，高剂量方案（>3~5 mg·kg-1·d-1）可以获得更好的疗效［95，98］，但超过10 mg·kg-1·d-1的剂量并不能进一步提高其血药浓度［99］。因此，国际指南推荐治疗毛霉病的起始剂量为5~10 mg·kg-1·d-1，对于中枢神经系统毛霉病和实体器官移植后继发毛霉病，则建议采用10 mg·kg-1·d-1的最高起始剂量［63，92, 93，97］。高剂量L-AmB（AmBisome）的主要问题是增加肾损伤风险［95］。L-AmB（AmBisome）在中国人中的使用经验较少，高剂量的安全性和较低剂量（<5 mg·kg-1·d-1）的有效性均需要高质量临床研究来阐明。ABLC说明书推荐的常规剂量为3~5 mg·kg-1·d-1，少量临床研究证实5 mg·kg-1·d-1 ABLC能够有效治疗毛霉病，但不支持ABLC用于中枢神经系统毛霉病的一线治疗［98］。
AmB-D临床研究数据丰富，价格便宜，曾经是治疗毛霉病的一线抗真菌药物［91，97］。近年随着AmB脂质剂型和三唑类抗毛霉药物投入临床应用，欧美发达国家已经明确限定AmB-D仅适用于无法获得所有其他抗毛霉药物的患者［63，92］，主要原因是剂量相关肾损伤等严重药物不良反应导致其难以达到治疗毛霉病所需要的足够剂量和疗程［2］。但是，在中低收入国家AmB-D在价格和药物可及性方面的优势使其在毛霉病的治疗中仍然占据重要地位，在近期欧洲医学真菌联盟（ECMM）和国际人类及动物真菌学学会关于中低收入国家新型冠状病毒感染（COVID-19）相关毛霉病的诊治建议中，AmB-D仍然被推荐作为无法获得AmB脂质剂型时毛霉病起始治疗的首选药物［93］。随着泊沙康唑、艾沙康唑的上市，AmB-D已经不需要独立完成毛霉病的全程治疗，对于起始治疗后病情稳定的患者，适时转换为三唑类抗毛霉药物，可以缩短AmB-D疗程，降低其累积剂量，从而降低肾损伤的风险。AmB-D说明书推荐的全身用药最高剂量为1 mg·kg-1·d-1，有国外指南或共识推荐AmB-D用于毛霉病治疗的剂量为0.7~1.5 mg·kg-1·d-1［97］，欧洲关于毛霉病诊治指南指出应避免应用任何剂量的AmB-D治疗，因提高AmB-D剂量可能有助于改善疗效，但也会显著增加肾损伤的风险，但在其他脂质剂型不可及情况下可选用AmB-D［92］。
艾沙康唑或泊沙康唑用于毛霉病的初始治疗或挽救性治疗，安全性和患者耐受性优于AmB不同剂型［100, 101, 102］，但临床研究数据还较少、价格较为昂贵，在相关国际指南或共识中，这两种药物主要用于AmB不同剂型起始治疗后病情进展或不能耐受患者的挽救性治疗或起始治疗后病情稳定患者的转换治疗［92, 93］。
既往AmB-D时采用剂量递增方案以减轻输液相关不良反应，但这种剂量递增给药方案在用于毛霉病治疗时会导致有效治疗延迟，增加预后不良的风险［103］。最新的相关国际指南或共识均建议，在使用AmB不同剂型治疗毛霉病时，应在开始治疗的首日即给予推荐的起始剂量，以使患者尽快获得有效治疗，为了减少输液相关的不良反应，建议减慢输液速度，给药前给予充分预处理［92, 93］。
既往相关指南或共识不支持抗真菌药物联合治疗毛霉病［63，92, 93］，但有小样本的回顾性研究显示，AmB脂质剂型联合泊沙康唑或艾沙康唑的临床疗效优于AmB不同剂型单药［104, 105］。最近，一项针对COVID-19相关毛霉病的多中心回顾性临床研究结果显示，起始治疗采用抗真菌药物联合方案（主要为AmB不同剂型+泊沙康唑或艾沙康唑）与较低的12周病死率独立相关［106］。
五、马尔尼菲篮状菌病
马尔尼菲篮状菌病（talaromycosis marneffei）是一种流行于亚洲热带和亚热带地区的侵袭性真菌病，致病真菌为马尔尼菲篮状菌，常见的感染部位包括皮肤、黏膜、呼吸系统、消化系统、浅表淋巴结、腹腔淋巴结以及纵隔或肺门淋巴结，而神经系统、骨骼和眼睛受累较少见。相关指南和专家共识多推荐使用AmB对马尔尼菲篮状菌病进行诱导治疗，非重症感染者或AmB不耐受者，可用伏立康唑或伊曲康唑进行替代诱导治疗。
问题24：HIV阳性马尔尼菲篮状菌病患者如何使用AmB不同剂型进行治疗
推荐意见24.1：
无中枢神经系统或骨骼受累的HIV阳性患者首选毒性较低的L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，在L-AmB（AmBisome）不可及时可选用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，并密切监测药物不良反应，静脉滴注2周后再续以伊曲康唑胶囊（200 mg，每日2次）维持治疗，持续10周后进入二级预防。有药物禁忌或不能耐受AmB不同剂型时，伏立康唑和伊曲康唑可作为备选诱导治疗药物。现有临床数据尚不足以对ABCD和ABLC诱导治疗马尔尼菲篮状菌病的剂量和疗程做出推荐
推荐意见24.2：
马尔尼菲篮状菌病累及中枢神经系统，建议诱导治疗使用较高剂量的L-AmB（AmBisome）（5 mg·kg-1·d-1），并延长诱导期治疗时间至4~6周
推荐意见24.3：
累及骨骼并导致骨溶解的马尔尼菲篮状菌病预后差，复发率高，需要长期抗真菌治疗，建议在采用L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）或AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗2周后，将伊曲康唑胶囊（200 mg，每日2次）维持治疗的疗程延长至10周以上
问题25：HIV阴性马尔尼菲篮状菌病如何使用AmB不同剂型进行治疗
推荐意见25：
HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的治疗目前循证依据不足，推荐参考HIV阳性患者的治疗方案。重症患者首选毒性较低的L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，在L-AmB（AmBisome）不可及时可选用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，伏立康唑和伊曲康唑可作为不能使用或不能耐受AmB不同剂型时的备选
问题26：是否可以采用AmB不同剂型和其他抗真菌药物联合治疗马尔尼菲篮状菌病
推荐意见26：
单用L-AmB或AmB-D诱导治疗效果不佳时，可联合使用唑类药物进行诱导治疗
国内指南和专家共识推荐使用AmB-D（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）或L-AmB（AmBisome）（3~5 mg·kg-1·d-1）静脉滴注2周对HIV阳性马尔尼菲篮状菌病进行诱导治疗［107, 108］；《热病：桑福德抗微生物治疗指南2023》（第53版）推荐AmB-D或L-AmB（AmBisome）作为HIV阳性马尔尼菲篮状菌病诱导治疗的首选药物，非重症感染者伊曲康唑可作为诱导治疗的备选药物［10］。现有的基于HIV相关马尔尼菲篮状菌病的研究结果表明，与伊曲康唑相比，AmB-D诱导治疗的临床反应更好，复发率、24周全因死亡率和免疫重建炎症综合征发生率更低，但输液相关不良反应、肾功能衰竭等药物相关不良反应的发生率更高［109］；伏立康唑诱导治疗的疗效与AmB-D总体相似［110, 111］。伴有中枢神经系统感染的马尔尼菲篮状菌病治疗难度大，预后差，《艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病临床诊疗的专家共识》推荐对于此类患者采用更高剂量的L-AmB（AmBisome，5 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，并且延长诱导期治疗时间至4~6周［108］。累及骨骼并导致骨溶解的马尔尼菲篮状菌病预后差，复发率高，需要延长抗真菌治疗时间［112］。UpToDate临床顾问建议多器官受累的中至重度马尔尼菲篮状菌病首选L-AmB（AmBisome，3~5 mg·kg-1·d-1）进行诱导治疗，次选AmB-D（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）［113］。
有关马尔尼菲篮状菌病联合抗真菌治疗的研究尚少，有真实世界大样本回顾性研究的结果显示，接受AmB+三唑类药物治疗或AmB单药治疗的患者预后优于接受三唑类药物单药治疗的患者［114］。HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的抗真菌治疗方案目前循证依据不足，所以推荐参考HIV阳性患者的治疗方案。
六、组织胞浆菌病
组织胞浆菌病（histoplasmosis）是由双相型组织胞浆菌所引起的侵袭性真菌感染。目前已知组织胞浆菌病遍及全球，主要流行于美洲、非洲及亚洲等地区，欧洲少见，我国大陆地区集中在长江流域［115, 116］。AmB不同剂型是目前对组织胞浆菌病治疗作用最强的药物，临床主要用于中枢神经系统组织胞浆菌病、中重度播散性组织胞浆菌病、急性中重度肺组织胞浆菌病的治疗，也是三唑类药物治疗失败的慢性空洞型肺组织胞浆菌病的重要替代治疗药物［116, 117, 118］。
问题27：AmB不同剂型如何用于肺组织胞浆菌病的治疗
推荐意见27.1：
对于急性中重度肺组织胞浆菌病，建议首选L-AmB（AmBisome）3~5 mg·kg-1·d-1，连续给药1~2周后改用伊曲康唑序贯治疗。对于肾损害风险较低的患者，如无法获得或不能使用L-AmB（AmBisome），可以选择AmB-D 0.7~1 mg·kg-1·d-1或ABLC 3~5 mg·kg-1·d-1、ABCD 3~4 mg·kg-1·d-1等其他AmB脂质剂型作为初始治疗药物
推荐意见27.2：
急性轻中度肺组织胞浆菌病、慢性肺组织胞浆菌病，伊曲康唑是起始治疗的首选药物，原则上不建议使用AmB不同剂型进行起始治疗。对于伊曲康唑起始治疗效果不佳的慢性空洞型肺组织胞浆菌病，AmB脂质剂型或AmB-D可作为挽救性治疗的备选抗真菌药物
问题28：AmB不同剂型如何用于播散性组织胞浆菌病的治疗
推荐意见28.1：
对于无中枢神经系统受累的中重症患者，初始治疗首选L-AmB（AmBisome）3 mg·kg-1·d-1，连续给药1~2周（HIV阳性患者建议连续给药2周），病情稳定后改为伊曲康唑序贯治疗。对于HIV阳性患者，单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重），临床疗效可能不劣于标准L-AmB治疗。对于无法获得或不能使用L-AmB（AmBisome）的患者，可以选择其他AmB脂质剂型或AmB-D作为备选的初始治疗药物，推荐的起始剂量为AmB-D 0.7~1 mg·kg-1·d-1、ABLC 3~5 mg·kg-1·d-1、ABCD 3~4 mg·kg-1·d-1。对于原有肾功能异常或肾损害发生风险较高的患者，在使用AmB-D进行诱导治疗时，建议加强预防和监测AmB-D相关的肾毒性
推荐意见28.2：
对于对轻中症患者，伊曲康唑是起始治疗的首选药物，原则上不建议使用AmB各种剂型进行起始治疗
问题29：AmB不同剂型如何用于中枢神经系统组织胞浆菌病的治疗
推荐意见29：
初始治疗建议使用L-AmB（AmBisome）5.0 mg·kg-1·d-1，治疗4~6周，总剂量175 mg/kg体重；病情稳定后改用伊曲康唑序贯治疗，至少连续给药12个月，直至脑脊液恢复正常、脑脊液组织胞浆菌抗原转阴。治疗过程中需监测伊曲康唑的药物浓度
对于中重度急性肺组织胞浆菌病，IDSA、美国疾病控制中心/美国国家卫生研究院（CDC/NIH）和WHO/泛美卫生组织指南都推荐起始治疗首选L-AmB（AmBisome），连续给药1~2周后改用伊曲康唑进行序贯治疗，其他AmB脂质剂型可作为备选［117, 118, 119］。HIV阳性患者，AmB不同剂型诱导期需2周［117, 118］。对于轻至中度的急性肺部组织胞浆菌病患者，指南认为通常无需治疗［117］。对于症状持续时间超过1个月的急性轻中症患者，指南均一致建议首选伊曲康唑进行治疗［116, 117, 118］。CDC/NIH推荐的三唑类替代药物包括泊沙康唑和伏立康唑［119］。
对于慢性肺组织胞浆菌病，AmB不同剂型或伊曲康唑的疗效已得到临床研究的证实，治疗后的复发率为9%~15%［117］。
对于中重症播散性组织胞浆菌病，AmB不同剂型诱导治疗的疗效优于三唑类药物，L-AmB诱导治疗比AmB-D临床成功率更高、病死率更低、肾毒性更低［120, 121］。最新的巴西Ⅱ期多中心随机对照临床研究结果显示，单剂高剂量L-AmB（AmBisome，10 mg/kg体重）治疗HIV阳性患者播散性组织胞浆菌病，安全性良好，临床疗效不劣于标准L-AmB治疗，但需要进行Ⅲ期临床试验进行验证［122］。
对于中枢神经系统组织胞浆菌病，IDSA指南建议的诱导治疗方案为L-AmB（AmBisome）5 mg·kg-1·d-1，持续4~6周，累积剂量175 mg/kg体重，随后改用伊曲康唑序贯治疗（200 mg，每日2次或每日3次），至少连续给药1年，直到脑脊液检查恢复正常为止［117］。没有推荐L-AmB（AmBisome）之外的其他备选诱导治疗方案［117］。
本文荟萃自中华内科杂志, 2024, 63(3): 230-257. ，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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