曹孟淑教授：AE-IPF/ILD 诊断和治疗进展

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性进展性间质性肺病，其病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现为寻常间质性肺炎（UIP），其发病率逐年上升，平均生存期仅为 2～4 年。

IPF 患者的自然病程异质性明显，大部分患者病情进展缓慢，可存活数年，也有部分患者在病程中出现短时间内的呼吸困难加重和肺功能急剧下降，这种突发的病情恶化有些可由已知原因的急性左心衰、肺栓塞、肺部感染等所致，而有些查不到明确的原因则被定义为 IPF 急性加重（AE⁃IPF）。下面我们一起来学习来自南京大学医学院附属鼓楼医院的曹孟淑教授，为我们带来的关于 AE-IPF/ILD 诊疗的经验分享。

AE-IPF/ILD 的概念及演变

2007 年，美国心肺与血液研究所发起的 IPF 临床研究网正式定义 AE-IPF 的诊断标准：

1. 既往或当前诊断为 IPF；

2. 在 30 d 内出现不明原因的病情急剧恶化；

3. 胸部 HRCT 在原来 UIP 或网格阴影的背景上出现新的磨玻璃 (GGO) 和/或实变影；

4. 缺乏感染证据：气管内吸出物或 BALF 培养阴性；

5. 排除心衰，肺栓塞或病因明确的肺损伤。呼吸困难加重和肺功能下降，可导致呼吸衰竭甚至死亡。

2013 年 ATS/ERS 在 IIP 分类更新指南中指出 AE 亦可以发生于特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）, 慢性过敏性肺炎（CHP），结缔组织疾病相关的纤维化性肺炎（CTD-ILD）。

随后 2016 年 AE-IPF 国际工作小组报告正式修订 AE-IPF 定义为新近发生的广泛肺泡异常，临床表现为严重的呼吸功能恶化，同时更新了诊断标准。

2019 年我国发表了关于 AE-IPF/ILD 中国专家共识。定义 AE-IPF 为 IPF 患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化，主要特征为胸部 HRCT 在原来 UIP 背景上出现了双肺弥漫性 GGO 和/或实变影。

诊断标准：

1. 既往或当前诊断为 IPF；

2. 通常 1 月内出现不明原因的病情急剧恶化；

3. 胸部 BRCT 在原来 UIP 或网格阴影的背景上出现新的磨玻璃 (GGO) 和/或实变影；

4. 排除心衰或液体负荷过重。

根据对当前的研究及指南解读：新的 AE-IPF/ILD 定义和诊断标准不再强调特发性和原因不明，不再强调排除感染，强调包括能导致两肺新出现的磨玻璃和实变影的各种原因，但需排除心力衰竭和体液负荷过重。

同时提出触发急性加重的因素包括感染、误吸、空气暴露、有创的侵入性操作等。虽然典型的 AE 诊断发病时间窗在 1 月之内，但在临床实践中如果患者临床表现符合 AE，但发病时间超过 1 月，也可以诊断为 AE-IPF/ILD.

AE-IPF/ILD 的发病率

AE-IPF/ILD 的发病率目前尚不明确。来自 IPF 临床实验的资料显示 AE-IPF 发病率为 5~15%。不同国家回顾性研究报道的发病率有差异。美国报道的年发生率 13%，韩国 1 年和 3 年的发生率为 14.2% 和 20.7%。日本 1~3 年的发生率为 8.6% ，12.6% 和 23.9%。汇报研究者认为中国的年发生率为 3.97~11.06%。CTD-ILD 估计 AE 年发生率为 1.25~7.2%，低于 IPF。

AE-IPF/ILD 的危险因素

AE-IPF 的危险因素和病因尚未完全明确。可能由自身内部免疫异常等因素导致原有疾病恶化，或者因外部因素（如感染，反流误吸，空气暴露，机械损伤，药物）触发，或者两者同时存在，相互作用。尤其是病毒（COVID-19）的感染在目前的临床实践过程中发现能明显的诱发 AE-IPF/ILD 的发生。另外患者自身的肺功能和疾病进展程度也是导致 AE 发生的重要危险因素。

AE-IPF/ILD 诊断

临床表现：数天几周内出现的呼吸困难，运动耐受量下降，可伴有咳嗽，多出现咳白色或黄脓色痰，部分患者可伴有发热。通常 1 月内出现，可快速进展至 I 型呼吸衰竭。体格检查双肺可闻及明显的 Velcro 啰音，呼吸急促，口唇及四肢末梢的紫绀。

胸部影像学：胸部 X 线检查可以排查有无气胸和评估病情进展情况，HRCT 可以明确病变范围和影像学病变类型。典型的影像学表现为：原来 UIP 或网格阴影的背景上出现新的磨玻璃 (GGO) 和/或实变影, 并且多为弥漫性，多灶型及周围型分布。

目前尚无特别有临床意义的实验室检查，临床上常规检查包括血常规，淋巴细胞计数，BNP，肌钙蛋白，降钙素原，D-二聚体，CRP 等反映感染和心脏损伤等检查指标。

血气分析可以判断患者呼吸衰竭情况，如有 PaCO2 增高则提示预后不良。对于高度怀疑特异性病原体感染患者可行有针对性的培养和抗原抗体 PCR 检测。

支气管镜检查肺泡灌洗和肺活检需权衡利弊谨慎选择。临床上评估如患者 DLco > 30%pred 或吸氧后 PaO2 能够纠正至 70 mmHg 可以行气管镜检查。应根据影像学在病变受累严重的亚段支气管进行灌洗。

BALF 建议送检细胞分类淋巴细胞亚群和 NGS 病原学包括细菌，病毒，真菌等检测。有研究表明 AE-IPF/ILD 患者 BALF 中性粒细胞升高明显，淋巴细胞下降。

对于病理活检（TBLB）不建议对明确确诊 IPF 患者进行活检，对于首诊诊断不明确患者可酌情进行。肺移植和死亡患者肺部病理提示， AE 患者的组织病理可表现为弥漫性的肺泡损伤（DAD），机化性肺炎（OP）或者急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。CTD-ILD 可见淋巴滤泡，HP 可伴有肉芽肿。

诊断流程如下图：

对于可能的鉴别诊断: 主要排除肺动脉栓塞，可以行 CTPA 排除血栓可能；心衰和液体符合过重是导致弥漫性病变的可能原因之一，需进一步排除；伴发肺动脉高压也可为患者进行性呼吸困难加重原因；虽然感染不是排除 AE 诊断的原因，但针对的特殊病原体抗感染治疗是治疗 AE 的重要原则之一。

AE-IPF/ILD 治疗

对于已发生 AE-IPF 患者，目前尚无有效的治疗方法。主要是针对 ALI 的综合治疗方法，包括对症支持治疗：氧疗，经鼻高流量氧疗；预防 VTE 的抗凝治疗；对于有创机械通气对于患者生存是否获益目前仍有争议。使用体外膜氧合技术帮助患者渡过等待肺源行肺移植是有效的治疗方法之一。

药物治疗主要为糖皮质激素和免疫抑制剂。治疗起始剂量泼尼松（1 mg/kg/d）或甲强龙 500~1000 mg/d*3 天的冲击治疗剂量都是目前治疗的方法，但注意缓慢减量。但有研究提示，大剂量的激素冲击治疗对提高患者生存并无获益。对于 AE-CTD-ILD 建议激素联合免疫抑制剂治疗，必要时可以多学科会诊，行血浆置换治疗。

对于发现明确感染病原体的患者行有效的抗感染治疗是有必要的。抑酸抗胃返流治疗也是治疗建议的。其他的新型药物如血栓调节蛋白等药物治疗是否获益仍需进一步验证。抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮的抗纤维化治疗能有效降低发生 AE-IPF 的发生风险。肺移植是目前治疗 IPF 的最有效治疗方法，评估具有高风险发生 AE 的患者及时进行肺移植是延长患者生存的唯一手段。

对于无法逆转病情，又无条件进行肺移植患者的姑息治疗是有必要的。针对性的使用缓解患者痛苦的精神类苯二氮卓类药物和阿片类药物是推荐使用的。

预后

AE-IPF 预后是非常差的。中位生存期大约为 3~4 个月。其短期病死率和再次加重病死率在 85% 以上。患者自身疾病的分期进展和体内免疫炎症风暴的严重程度是影像患者死亡预后的重要危险因素。预防 AE-IPF 的发生尤其重要。

总结

所有类型的ILD均有发生AE的风险。目前专家共识对AE-IPF概念的更新强调在肺纤维化基础上新发生的弥漫性肺泡损伤，影像学表现为在网状影和蜂窝肺基础上叠加新出现的磨玻璃和实变影。非IPF-ILD的急性加重诊断可参照AE-IPF。目前AE-IPF缺乏有效的治疗药物，激素的使用仍然是目前治疗AE-IPF/ILD的主要药物，肺移植是治疗AE-IPF/ILD最有效的方法。AE-IPF有极高的病死率和致残率，因此对于稳定期的IPF患者抗纤维化，避免可能导致急性加重的危险因素是预防发生AE和提高患者生存期的重要手段

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