急性呼吸窘迫综合征-文献回顾-呼吸衰竭成人患者的体外生命支持及相关指征

今天这篇是昨天重症疾病之急性呼吸窘迫综合征-文献回顾-呼吸衰竭成人患者的体外生命支持及相关指征的继续。

影响因子：45.54

PMID：31408142

期刊年卷：JAMA 2019 Aug 13;322(6) 

医学一区 医学：内科 Q1 3/155

DOI：10.1001/jama.2019.9302

ECLS的目标

过去，ECMO在呼吸衰竭中的主要目标是保持足够的氧合。假设是严重低氧血症的患者死于组织缺氧；因此，利用ECMO增加动脉氧合将改善生存率。然而，过去几十年来，已经明确，严重呼吸衰竭患者死亡的主要原因是由于通气支持本身引起的医源性损伤，称为VILI（通气相关肺损伤）。ECMO通过提供足够的气体交换，使临床医生能够降低机械通气的强度，从而减少VILI。根据大量ARDS患者的证据，与ECMO对低氧血症的影响相比，这种减少VILI对大多数接受ECMO治疗的ARDS患者的临床结果更为重要（见图3）。

图3.体外生命支持（ECLS）治疗呼吸衰竭的潜在生理机制

ECLS期间的其他关键目标可能包括最小化镇静，尽早使患者脱离机械通气，以及使患者行动起来。这在适当的危重病患者中通常是有利的，而且在接受ECLS的患者中是一个理论上具有吸引力的策略。例如，没有侵入性机械通气，就不会有与机械通气相关的肺炎和VILI。然而，值得注意的是，没有VILI并不意味着没有额外的肺损伤，因为患者的呼吸努力可能会导致进一步的肺损伤，即所谓的患者自身诱发的肺损伤。虽然保持ECLS患者清醒、拔管并行走的策略在方法上是可行且安全的，但是对于ARDS患者是否应该常规采用此策略尚不清楚，因为存在固有的风险，包括可能有额外的肺损伤，尽管可以减轻进一步肺损伤的风险。然而，在需要ECLS作为肺移植的过渡时期的患者中，保持患者清醒和行走的策略有明确的作用，在其他适应症中可能也有潜在作用。

ECMO和ECCO2R的现有和潜在适应症有几种（见表格）。

极度严重的ARDS

EOLIA试验是一项多中心、国际性的RCT，针对极度严重ARDS患者进行。患者被随机分为标准护理组（包括规范机械通气，n = 125）或ECMO组（n = 124），ECMO组的通气压力、容量和呼吸频率设定低于当前标准；90%的对照组和66%的ECMO组患者进行了俯卧位。根据严格的标准，允许从对照组转到“救援”ECMO。所有招募中心在急性呼吸衰竭患者管理方面具有专业经验。

该试验因无效性而提前终止。然而，ECMO组的死亡率有非统计学意义的显著降低（35% vs 46%；相对风险[RR]，0.76 [95% CI，0.55-1.04]；P = .09）。有2例死亡与ECMO有关。尽管ECMO组的输血相关出血（46% vs 28%）和严重血小板减少（27% vs 16%）发生的频率更高，但ECMO组的总体并发症率令人放心地较低，尤其是在缺血性或出血性中风方面两组之间没有显著差异。总体而言，ECMO组有3例中风，对照组有8例。

鉴于EOLIA被报道为一项阴性研究，但有着较大的绝对死亡率降低，是否需要进行额外的RCT？另一项试验似乎不太可能，因为EOLIA招募249名患者花费了5.5年时间，并且有28%的患者转到了ECMO，显示出临床上缺乏公正。在ECMO中心，由于EOLIA的死亡率差异，这种缺乏公平性可能会更大。鉴于不太可能进行另一项类似的试验，应如何解释这些结果？EOLIA发表后，Goligher等人进行了一项事后贝叶斯分析，帮助解答这个问题。贝叶斯分析考虑了先前的信念和知识（称为先验），并将其与新试验的数据结合起来，得出后验概率，即基于先验和新试验数据的益处概率。由于Goligher等人的研究是在EOLIA发表之后进行的，无法确定公正的先验信念。因此，选择了一系列先验，从强烈怀疑到强烈热情，以及对先前ECMO研究的荟萃分析。读者可以选择他们的先验信念并根据相应的后验概率对EOLIA进行结论。总体而言，根据贝叶斯分析，在60天的死亡风险（RR<1）方面，益处概率很高，范围从88%到99%不等。2%或更高的绝对风险降低的概率范围为78%到98%，具体取决于选择的先验。

这个分析强烈暗示在符合EOLIA入组标准（框2）的非常严重ARDS患者中，ECMO具有降低死亡率的益处。正如编辑所写的那样，问题不再是“‘ECMO有效吗？’，因为这个问题似乎已经得到了回答。相反，关键问题是‘ECMO在哪些人群中、以何种方式以及以何种代价有效？’”。一项由Munshi等人进行的正式荟萃分析得出了类似的结论。该研究分析了5项研究（2个RCT和3个观察性研究；773名患者）。基于2个RCT（429名患者），ECMO组的60天死亡率明显低于对照组（RR，0.73 [95% CI，0.58-0.92]；P = .008），具有中等GRADE水平。当将所有5项研究合并时，得出类似的结论，但相对风险略低（RR，0.69 [95% CI，0.50-0.95]）。由于报道不一致，不对不良事件进行汇总。在报告出血并发症的研究中（3项研究中的251名患者），19%的患者出现重度出血，6%出现颅内出血。在报告这些并发症的4项研究中（341名患者），仅有2%的患者出现与电路或导管相关的重大并发症。这些研究的结论从根本上改变了对极度严重ARDS患者治疗的算法，使得在有经验的ECMO中心，ECMO成为符合EOLIA标准的患者的标准策略（框2）。了解ECMO治疗极度严重ARDS患者的长期结果有助于临床医生提供预后信息。生存预测模型在这方面提供了一些信息。然而，在将这些模型完全整合到临床护理之前，还需要进一步的工作。

中度到重度ARDS

考虑到非常严重的ARDS只占ARDS患者的一小部分，一个关键问题是ECLS是否适用于较轻度的ARDS患者。在这种情况下，虽然低氧血症没有那么严重，但降低通气容积和压力超过标准值以进一步减少VILI是有合理性的。然而，在没有ECLS的情况下，这种方法可能会导致高碳酸血症。允许高碳酸血症的典型策略是为了降低肺损伤而换取潜在的高碳酸血症的不利影响。然而，有一个限度，超过这个限度将成为不可容忍的高碳酸血症，达到不可接受的pH和PaCO2水平。在这些情况下，使用ECCO2R有理由，该技术可以直接从血液中去除二氧化碳，尽管氧合能力增加不明显。

通过ECCO2R或ECMO，可以降低PaCO2，降低机械通气的强度，潜在地减少VILI和死亡率。尽管1994年的RCT研究显示ECCO2R对ARDS没有益处，但该研究使用了较旧的技术，并且并发症率明显较高。最近一项针对中度到重度ARDS患者的小型RCT研究使用了更现代的ECMO技术进行了完成。患者被随机分为潮气量6 mL/kg理论体重组和约3 mL/kg组，PaCO2通过动静脉ECCO2R（一种使用系统动脉压力作为泵的无泵ECCO2R形式）进行控制。尽管该试验未达到其主要终点（无机械通气天数），事后亚组分析显示在PaO2:FIO2比值为150或更低的患者中，60天内无机械通气天数显著减少。在该试验中，ECCO2R组的输血量高达第10天（均值[标准差]，3.7 [2.4]个单位 vs 1.5 [1.3]个单位；P < .05），ECCO2R相关的不良事件发生率为7.5%。

最近完成了一项在中度到重度ARDS患者中使用三种不同设备进行ECCO2R的安全性和可行性的试验，并计划进行一项多中心RCT，使用个体化医学的形式，通过预测富集策略选择最有可能从ECCO2R中获益的患者。正在英国进行的一项关于急性低氧性呼吸衰竭患者（PaO2:FIO2比值>150）的ECCO2R的RCT，计划招募超过1100名患者（NCT02654327）。

对中度ARDS患者的治疗可能预示着最终在轻度ARDS甚至高危ARDS患者中使用ECCO2R。然而，这在目前仍属于推测性。

肺移植

传统上，如果患者在移植前需要ECMO，肺移植后的预后往往不佳，这反映了患者在移植前病情的严重程度，并且在接受ECMO期间还会进一步恶化。一种策略是在ECMO与最小镇静、机械通气解离和早期活动结合使用，使患者在等待器官捐赠时能够保持甚至改善身体状况和营养状况。等待时间可能会延长。

重要的是要认识到肺是一种稀缺资源。成功为患者提供移植的桥梁是不够的；这些患者在移植前需要ECMO的长期预后应与从未需要ECMO的移植患者相当或更好。迄今为止使用这种策略的最大系列研究中，Tipograf和同事报道了83%的3年生存率，与移植后的非ECMO治疗、符合倾向匹配的患者相比，并没有显著差异，尽管ECMO组的肺分配分数要高得多。这表明作为肺移植的桥梁，ECMO是一种可行且有潜在益处的策略。

慢性阻塞性肺疾病的急性加重

对于高碳酸血症呼吸衰竭患者，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的患者，ECCO2R在生理学上具有最具说服力的应用。这些患者可能无法通过非侵入性通气来避免气管插管，或者已经插管并可能更早地从有创机械通气中解脱出来。当用于高碳酸血症患者时，ECCO2R通过控制呼吸驱动力，减少分钟通气量，从而最小化肺过度充气，有助于避免镇静和有创机械通气，进而降低呼吸机相关性肺炎的风险。它还可能有助于吸入支气管扩张剂和营养的输送，并通过减轻呼吸困难改善康复。目前，ECCO2R在COPD急性加重中的使用应限于研究性研究，因为一些系列研究中观察到了高比例的与设备相关的并发症。在广泛采用之前，这种策略的风险益比应在随机对照试验中进行测试。

右侧心力衰竭伴有或不伴有呼吸衰竭

急性肺栓塞 | 低级别的证据和良好的生理学基础支持在大面积肺栓塞时使用静脉-动脉(ECMO) (以及较少见的静脉-静脉(ECMO))，无论是否辅助治疗措施（导管直接溶栓术或栓子切除术或手术切除术）或仅使用抗凝治疗。

急性肺动脉高压失代偿 | 静脉-动脉ECMO已成功用于伴有右心衰竭的肺动脉高压失代偿患者，既作为移植的桥梁，也作为恢复的桥梁，采用多种导管配置。在恢复的桥梁中，选择病例至关重要，只有在确定存在可逆过程时才应尝试，并且医疗中心应具备ECMO和肺动脉高压的专业知识。

ECLS用于呼吸衰竭的其他应用 | 其他潜在适应症仅由病例系列支持，但具有强有力的生理学基础，包括肺移植后原发性移植物功能障碍和哮喘急性发作（表）。鉴于这些人群（ECMO或ECCO2R）不太可能进行大型试验，可以考虑在有经验的ECLS和基础疾病管理方面的中心使用。对于哮喘，应考虑将ECCO2R的使用扩展到较轻的加重情况，尤其是那些不需要有创机械通气的患者，鉴于这些患者可能存在更高的风险益比，这应被视为研究适应症。

禁忌症

对于呼吸衰竭患者，使用ECLS的唯一绝对禁忌症是当患者不适合肺移植时存在不可逆的潜在病程。相对禁忌症，如临终状态、严重神经损伤或无法治疗的转移性癌症，大多是基于常识，并与整体预后不良相关。难以进行血管通路的情况极少会阻碍ECLS的使用。

专家中心的区域化和移动式ECLS

与医学中的其他复杂技术一样，ECLS也存在容量与结果的关系。尽管文献在这一点上并不完全一致，但共识声明提出了ECLS中心的最低案例数量（76,77），而CESAR和EOLIA则可作为将ECLS病例集中在专家中心的支持论据。重要的是，中心应具备急性呼吸衰竭和患者基本病情的护理专业知识，ECLS只是管理算法的一部分工具。

ECLS通常用于危重病患者。将这些患者集中在专家中心需要能够安全地将他们运送到相当远的距离。迄今为止，最大规模的ECLS运输的经验中，有908次运输，其中20%发生了严重并发症。然而，这些并发症与死亡率的增加无关，只有两名患者在运输过程中死亡。总体而言，通过经验丰富的团队使用详细的运输协议进行移动式ECLS运输是安全的。

然而，ECLS服务的区域化不应被视为绝对。高数量并不能保证更好的结果，而在人口稀少地区或流行病期间，可能需要低数量但高质量的中心，因为大中心无法容纳异常高数量的患者。虽然这样的中心可能通过高保真模拟来保持部分团队的技能，但哪些中心应该进行ECLS以及维持能力所需的最佳年度案例数量仍然是悬而未决的问题。

财务和伦理影响

ECLS的费用昂贵，根据地理区域而异。因此，有必要提供反映实际执行ECLS的成本的数据，以供决策者、政府和医疗机构参考。有人提出了一个问题，即在某些国家，提供ECLS的财务激励是否是利用率增加的主要推动因素，而不是临床必要性。随着ECLS在全球范围内的应用扩展，公平性和平等性的问题也需要解决。

在ECLS期间出现的大部分伦理挑战并不是技术独有的，而是由患者病情的严重性和临床场景的紧张程度放大的。关键的伦理问题包括确定何时适合停止ECLS，以及在无法实现护理目标时是否撤销ECLS。其他情况，例如对于已清醒并作为肺移植的桥梁但不再适合移植的患者（即所谓的“桥梁到无处”的情况），也需要进一步探索。总体而言，对这些患者的伦理、舒缓和精神需求的慎重考虑至关重要。

当前和未来的研究重点

尽管ECLS的发展迅速，但中心和地区之间缺乏标准化，并且对管理的最佳方法经常不清楚。例如，膜肺、泵和导管在其基本设计特性上存在很大差异，使得跨患者和中心的比较困难。在ECLS期间，关于输送和测量抗凝剂的最合适方法没有普遍一致的意见，对电路对药代动力学的影响也不完全理解。此外，血流和扫气流速的适当水平尚不清楚，部分原因是理想的氧合和通气目标定义不明确。ECMO期间通气器的最佳管理和脱机ECMO也是一个关键的不确定领域。

作为一个以技术为中心的领域，其应用仅限于相对有限数量的患者，ECLS的研究具有挑战性。患者病情的严重程度、实践的异质性、任何一个中心的低案例数量以及执行ECLS所需的资源都对研究造成了相当大的障碍。技术进步使研究结果成为一个动态目标，需要频繁重新评估。鉴于此，各利益相关方通过组织（例如细胞外生命支持组织）之间的协调努力来研究ECLS是至关重要的，该组织维护着最大的国际ECLS患者注册表，并通过研究网络（例如国际ECMO网络）进行研究（http://www.internationalecmonetwork.org）。需要进一步进行高质量的研究，以更好地了解该技术的适应症、风险和潜在益处，并且理想情况下，所有接受ECLS治疗的患者都应该被纳入注册表。

重要的是，领域中证据的发展不应被视为对技术无限制使用的邀请。尽管ECLS的作用明显增加，但必须谨慎行事，不要让热情填补当前证据中的空白。

体外支持的未来

未来几十年，技术的进步无疑将改变体外支持的格局。出现了真正的人工肺可能使急性呼吸衰竭患者能够在ICU之外接受治疗，使慢性呼吸衰竭患者能够在家中无需机械通气进行治疗，这在不久的将来是可能的。慢性COPD可能通过间歇呼吸透析来治疗，在概念上类似于肾脏透析，以去除二氧化碳。这样的进步有一天可能使某些适应症的机械通气过时。目前对于ICU的理解在很大程度上是围绕机械通气器建立的。也许体外技术有一天可以打破现有的ICU模型。

在对原生器官之间相互作用的理解上进行扩展，出现了一种新颖的体外器官支持（ECOS）的概念，代表对肺、心脏和肝脏、肾脏以及其他器官的支持。随着这一概念的出现，可以设想综合的ECOS平台能够以协调的方式同时为多个器官提供支持。

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