急性呼吸窘迫综合征-文献回顾-呼吸衰竭成人患者的体外生命支持及相关指征

今天这篇综述来自JAMA，内容较多，为了大家充分学习，我们提供原文一起研究，分两天时间学习。

影响因子：45.54

PMID：31408142

期刊年卷：JAMA 2019 Aug 13;322(6) 

医学一区 医学：内科 Q1 3/155

DOI：10.1001/jama.2019.9302

重要性

在过去十年中，对于成人急性呼吸衰竭的体外生命支持的使用显著增长，显示出对这项技术的热情，但并不总是与证据一致。然而，最近的高质量数据，主要是在急性呼吸窘迫综合征患者中，使得体外生命支持在临床实践中得到更广泛的接受。

观察

20世纪70年代和90年代对成人急性呼吸衰竭的体外生命支持的临床试验未能证明其益处，使得该干预措施在数十年间使用减少，并使其局限于少数中心。然而，体外生命支持技术的改进使其使用更安全。2009年，两个事件的汇合引起了对体外生命支持的兴趣：(1) 发表了一项针对急性呼吸衰竭的体外生命支持的随机临床试验，(2) 在甲型流感(H1N1)大流行期间使用了体外生命支持治疗重症急性呼吸窘迫综合征患者。2018年，一项针对非常严重急性呼吸窘迫综合征患者的随机临床试验显示，死亡率从46%降低到35%，但这种差异在统计学上并不显著。然而，这项试验的贝叶斯事后分析和随后的荟萃分析表明，体外生命支持对于非常严重的急性呼吸窘迫综合征患者是有益的。随着对体外生命支持使用的支持增加，其适应症正在扩大，成为肺移植的桥梁和管理肺血管疾病合并右心衰竭患者的手段。体外生命支持现在已经成为临床实践中可接受的一种器官支持形式。

结论和相关性

体外生命支持在成人急性呼吸衰竭患者的管理中的作用正在被技术的进步和对其有效性的不断增加的证据重新定义。该领域未来的发展将源于技术的进步、对体外支持的生理学和生物学的增加了解，以及对其如何有益于治疗各种临床疾病的增加了解。

据估计，每年在美国有近200万患急性呼吸衰竭的人住院，这项费用超过500亿美元。其中大约一半需要侵入性机械通气，而这些患者的住院死亡率超过20%。自20世纪50年代的脊髓灰质炎流行以来，机械通气一直是急性呼吸衰竭患者的主要治疗工具，然而它与严重并发症有关，可能会增加死亡率。因此，需要更好的通气策略以及替代性呼吸支持模式。在这种情况下，通过体外循环提供气体交换的体外生命支持（ECLS）越来越多地被用于支持衰竭的肺部、衰竭的心脏或两者（图1）。

示意图显示了一个接受静脉-静脉体外膜氧合（ECMO）插管治疗的患者的典型两个插管位置设置：右大腿静脉引流和右颈内静脉回流。从患者身体中抽取氧合不良的血液，并通过膜肺泵送。膜肺由涂层中空纤维组成，使气体（通常为100%的氧气）从混合器中通过纤维的中心进入。血液进入膜肺，在通过气体交换装置时在纤维上冲洗。血液中的二氧化碳通过气体交换纤维扩散出来并从氧合器中排出；同时，氧气离开纤维，在通过血液时使红细胞内的血红蛋白饱和。氧合器内的一个热交换器可以控制体温。氧合、去除二氧化碳的血液通过正压离开膜肺（尽管膜肺内会有压力下降），并通过颈内静脉插管重新输入患者体内。

20世纪70年代发展出的初级版本的ECLS在几十年间得到了使用，但由于缺乏有效性的令人信服的证据以及导致严重并发症，它们在很大程度上被放弃了。然而，技术的改进重新引起了对ECLS的兴趣。在过去的十年中，ECLS的使用大幅增加，有时远远超过其使用的证据。不断增加的证据现在支持更广泛地应用ECLS于成人呼吸衰竭患者。

这篇综述论文探讨了ECLS的再次出现，讨论了其在成人呼吸衰竭及其他相关疾病患者中使用的生理学基础、当前证据、适应症和并发症。重要的是，强调了伦理考虑和进一步研究的需求，以及该技术对患者预后可能产生的潜在未来影响。如何进行循环支持的概述在补充材料中给出。

方法

使用PubMed进行文献检索，检索时间范围为1960年1月1日至2019年6月1日。检索词包括体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation）、体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal）、体外生命支持（extracorporeal life support）、ECMO、ECLS和ECCO2R。排除非英语文章以及主要针对新生儿或儿科人群使用的文章。根据文章对当前实践或正在进行的研究问题的贡献，选择特定的文章进行纳入。优先选择临床试验、大型纵向观察性研究和较新的文章。

术语

对于呼吸和心脏衰竭的体外支持通常使用许多术语，这些术语经常重叠和不精确。最近的一个国际共识声明明确了命名规范（见BOX1）。ECLS是一个总体术语，分为两种模式：体外膜氧合（ECMO）和体外二氧化碳清除（ECCO2R）。ECMO提供足够的血流速率，可以用于呼吸气体交换支持（静脉-静脉ECMO）或循环支持（静脉-动脉ECMO）。ECCO2R的目标是清除二氧化碳（CO2），可以使用相对较低的血流速率实现，但无法提供充足的氧合。在保留旧术语的同时，这些定义代表了一种实用的妥协，仍然存在一定程度的不精确性。

体外生命支持（ECLS）：用于短期或长期支持心脏或肺部衰竭的术语。包括静脉-静脉和静脉-动脉ECMO以及ECCO2R。

体外膜氧合（ECMO）：有些人将其用作所有形式支持的总称，现在用于具有血泵、人工肺和血管通路导管的体外支持，能够提供循环支持或产生足够的血流速率以支持血氧合（除了二氧化碳清除）。

静脉-静脉ECMO：当从静脉系统抽取血液提供体外气体交换，并将其重新输入静脉系统（通常流量为3-7L/min）时使用的支持模式。此模式仅支持呼吸气体交换。

静脉-动脉ECMO：从静脉系统抽取血液并直接输入动脉系统以提供部分或完全的循环或心脏支持。呼吸支持程度可变。

体外二氧化碳清除（ECCO2R）：通过相对较低的血流速率（通常<1500ml/min）在体外回路中提供气体交换支持，这对于有效清除二氧化碳是足够的，但对于氧合是不足的。

Box 1. Nomenclature and Definitionsa

ECLS的基本原理

ECLS包括许多支持肺部或心脏的技术。目前ECLS在呼吸衰竭方面的具体应用见表格。ECLS需要在中央静脉插入一个血管通路导管，连接到一个负压下抽取血液并将其输送到气体交换装置，也称为氧合器或膜肺（图1）。大多数膜肺由一束中空纤维组成，其中气体通过其中空的核心流动，静脉血则在纤维上流动。类似于在肺泡毛细血管膜上的气体交换，CO2通过扩散从血液中进入纤维，氧则从流经纤维的气体中输送到血液中（称为扫气）。

扫气中输送的氧的分数（FDO2）可以通过混合器控制，就像呼吸机用机械通气器滴定吸入氧的分数（FIO2）一样。扫气通过膜肺的速度越快，CO2从纤维内的气体室中清除得越快，与血液中的CO2形成的梯度越大，结果就是CO2清除量增加，但在一定程度上有限。这类似于使用呼吸机增加每分钟通气量（和随之的肺泡通气量）。通常饱和度完全的血液，CO2含量较进入时较低，然后被泵送回患者。如果血液被泵送到动脉中，被称为静脉-动脉，提供心脏循环支持和一定程度的呼吸支持。有几种用于短期心脏循环支持的装置，但这些装置不是本综述的重点。

除非同时存在右心或左心功能障碍，否则不选择静脉-动脉ECLS进行呼吸支持。在用于呼吸衰竭的静脉-静脉支持中，血液可以通过第二个血管导管（或双腔导管的第二个腔）返回到右心房附近。ECLS中的穿刺通常是经皮的，使用改良的Seldinger技术并辅以影像引导，尽管有时也会使用手术切开程序以更好地可视化血管。直接穿刺主要血管或心脏腔室，如主动脉或心脏腔室，可用于需要高度心脏支持或心肺旁路术后的患者。

血液的氧含量受溶解或结合到血红蛋白中的氧的量限制，因此需要高血流速率才能实现足够的氧合。由于血流速率受到导管的限制，需要大口径的导管。在相对较低的血流速率下，可以通过较小的导管（或导管）实现ECCO2R，减少了与血管相关的并发症的风险。但在较低的血流速率下，存在更高的血栓形成风险，需要抗凝治疗。在全流量ECMO和ECCO2R之间的风险-收益比的差异尚不完全清楚。

并发症

ECLS是一项资源密集、复杂的跨专业工作，存在许多潜在严重的并发症（见图2）。这些并发症可能直接由于装置或其插入而引起，也可能间接由于抗凝治疗或ECLS对远端器官的影响而引起，这种情况可以称为ECLS引起的损伤。由于研究中所使用的定义的异质性和某些并发症的不一致报告，精确的并发症率很难确定。关于并发症的最全面的数据来自体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization）维护的ECLS病例登记。这些不良事件从微不足道到灾难性都有。在登记中观察到的最常见的并发症包括出血（24%）、感染（11%）和与电路相关的并发症（25%），而心律失常在7.9%的患者中报告，并发生中枢神经系统出血或梗死的患者占5.2%（见图2）。

图2.与成人呼吸体外膜氧合（ECMO）相关的选定并发症

历史背景

ECLS起源于手术室心肺旁路，发展成为支持心脏或肺功能衰竭的工具，在重症监护病房（ICU）中使用。1971年首次成功应用于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者，初期对急性呼吸衰竭中ECLS的热情被1979年和1994年的两项阴性随机临床试验（RCTs）所抑制。这两项试验中较早的一项比较了重症急性呼吸衰竭患者（包括肺栓塞患者）中经静脉动脉（而不是经静脉）ECMO加上侵入性机械通气与单纯机械通气的效果。由于招募困难，该研究被提前终止。共有90名患者被随机分组（ECMO组为42人）。值得注意的是，30天生存率在两组中都很低，不到10%，这部分反映了患者病情的严重程度。虽然理论上ECMO可能对这些患者有益，但是当时的粗糙技术导致了严重并发症（如出血），并且一些招募中心对该装置几乎没有经验。此外，当时对于机械通气引起的肺损伤（VILI）的概念没有得到充分重视，因此ECMO组的机械通气策略强度没有明显减少。这与最近的严重急性呼吸窘迫综合征（EOLIA）试验形成了鲜明对比，该试验将在下文中讨论。

1994年，Morris等人将40名严重ARDS患者随机分为两组干预措施：压力控制的反比例通气随后进行经静脉二氧化碳潮气（ECCO2R）治疗（n = 21；19人同时接受两种干预措施）或传统机械通气（n = 19）。该试验由于无效性提前终止，两组之间没有显著的生存差异（对照组为42%，干预组为33%，P = .8）。在体外循环组中出血增加是一个主要问题，这与当时使用的具有强烈血栓形成倾向的电路表面所需的激进抗凝治疗有关，血液制品需求明显不同。

随后，成人呼吸衰竭的ECMO被限制在少数中心，并主要通过案例系列的出版进行使用。然而，在那个时候主要用于心肺旁路、新生儿和小儿ECLS的技术取得了显著进展，包括泵和膜肺、生物相容性涂层表面和导管的改进。

ECMO的使用在2009年前后发生了转折点，原因是两个事件的交汇：CESAR试验的发表以及该年大流行的H1N1相关ARDS患者中ECMO的广泛使用。CESAR是一项实用性试验，将180名严重急性呼吸衰竭的成年患者随机分为在英国68家医院中接受传统治疗，或转移到一家单一ECMO中心，接受包括ECMO在内的治疗方案。该试验并不是直接比较有无ECMO；ECMO组只有76%的患者接受了ECMO。该试验也是一项实用性试验，在对照组中，患者并没有被要求接受低容量、低压通气，而在治疗过程中只有70%的患者接受了这种通气策略。未为对照组的所有患者提供标准通气，使得主要终点死亡或严重残疾在6个月内的16%绝对减少结果（以无残疾存活6个月为报告的存活率（63%对比47%；相对风险[RR]，0.69 [95% CI，0.05-0.97]；P = .03）难以解释。

只有两例严重不良事件被报告，均发生在ECMO组，其中一例患者在运送过程中氧气供应故障导致未进行ECMO插管而死亡，另一例患者死亡是由于插管导致的。未报告出血、中风和感染。虽然CESAR试验是一项重要的试验，展示了相对安全性，但有效性方面的解释可能因个人对ECMO疗效先验信念的不同而有所不同，可视为一种Rorschach测试，反映了一系列信念，从强烈怀疑到强烈热情。

第一项关于H1N1相关ARDS患者ECMO的重大非随机研究表明使用ECMO的结果非常出色，这大大增加了人们对其使用的兴趣。然而，随后的一系列研究包括类似的患者，其中没有一个接受ECMO治疗，结果几乎相同。进一步进行的与H1N1相关ARDS的ECMO研究，与配对对照组相比，得出了不一致的结果。尽管有这些相互矛盾的证据，过去十年间全球范围内成人ECMO的使用显著增加，与此同时，与ECLS相关的文献数量也增加了。