ARDS文献回顾-急性呼吸窘迫综合征：病因、病理生理学和表型

Lancet 2022 Oct 01;400(10358)  IF：60.392   PMID：36070787  

急性呼吸窘迫综合征( acute respiratory distress syndrome，ARDS )是由于肺部弥漫性炎症和水肿导致的急性呼吸衰竭的常见临床综合征。ARDS可由多种病因引起。ARDS的病理生理机制复杂，涉及肺内和全身多个重叠和相互作用的损伤、炎症和凝血途径的激活和失调。机械通气可导致肺损伤和炎症的循环。炎症的消退是一个协调的过程，需要促炎通路的下调和抗炎通路的上调。临床综合征的异质性，连同其生物学、生理学和放射学，已日益被认识并纳入表型鉴定。一种精确的医学方法，可以提高对更均匀的ARDS表型的识别，从而提高对其病理生理机制的理解，以及患者之间的差异。

1.什么是ARDS？ARDS的患病率是多少？近年来ARDS的患病率增加的原因是什么？

ARDS是一种常见的急性呼吸衰竭的临床综合征，由于肺部弥漫性炎症和水肿导致。

2016年，ARDS的患病率为10.4％。

ARDS的患病率增加的原因包括COVID-19大流行导致ARDS的数量增加了10倍以上，以及发生ARDS的病因模式的变化。

自2000年以来，作为引起ARDS的诱因的疾病模式已经发生了变化，创伤性损伤作为引起ARDS的原因已经减少，因为机械通气、晶体液复苏和输血策略的改变。

在2018年，与电子烟和蒸汽相关的肺损伤成为了一种新的引起ARDS的原因，主要影响年轻、健康的电子烟和其他蒸汽物质用户。

药物诱发性ARDS可以由各种药物引起，化学治疗剂通常是涉及的常见原因，而免疫疗法包括检查点抑制剂则成为急性肺损伤的日益增加的原因。

病毒性肺炎已被认为是COVID-19以外的一种常见原因。

2.ARDS有哪些常见的病因和危险因素？

ARDS可能的病因包括肺部感染（如肺炎）和非感染性原因（如胰腺炎、胃内容物吸入和严重创伤伴有休克和多次输血）。

一些暴露也可能增加ARDS发生的可能性，包括饮酒、吸烟和暴露于环境空气污染物。

血液制品输注可能会导致ARDS（即输注相关性急性肺损伤），并在刺激因素的情况下增加风险。

遗传异质性也可能增加风险，但大多数已知的变异是不常见的，相应的风险很小。在更常见的遗传变异中，具有欧洲祖先的人中大约有60％等位基因频率的血红蛋白变异Hp-2与感染性休克相关的ARDS的风险增加有关。

近年来，电子烟和雾化物质中毒、药物引起的ARDS以及免疫疗法（包括检查点抑制剂）引起的急性肺损伤也成为导致ARDS的新的诱因。

图1急性呼吸窘迫综合征的病因

急性呼吸窘迫综合征( acute respiratory distress syndrome，ARDS )可由间接、肺外或直接肺损伤引起。ARDS最常见的肺外危险因素是脓毒症、胰腺炎和创伤，而肺炎和误吸是最常见的肺部危险因素；在所有危险因素中肺炎(非肺源性脓毒症)最为常见。

直接肺损伤(肺)：肺挫伤呼吸机所致肺损伤，肺炎·病毒·细菌·真菌，吸入胃内容物，电子烟与蒸气 烟雾吸入性损伤 溺水，

间接肺损伤(肺外)：神经性的，肺移植或肺动脉内膜切除术后缺血再灌注，药物毒性输血相关性急性肺损伤，非肺源性脓毒症·腹腔脓毒症·尿路感染·血流感染·其他，严重创伤致脂肪栓塞，

3.电子烟和吸气伤等新兴病因是如何导致ARDS的？

电子烟和吸气伤是ARDS的新兴病因之一，它们可以通过损伤肺泡毛细血管障壁、促进肺泡水肿和炎症等方式导致ARDS的发生。

电子烟和吸气伤通常会引起肺泡上皮和内皮的损伤，导致肺部内环境失衡，从而激活炎性和凝血反应，最终导致肺部组织的广泛炎症和水肿。

4.ARDS的病理生理学机制是什么？有哪些途径和作用？

ARDS的病理生理学机制是复杂的，涉及多种相互作用的损伤、炎症和凝血途径的激活和失调，包括肺部和全身。

机械通气可能会促进肺部损伤和炎症的循环。

炎症的消退是一个协调的过程，需要下调炎症途径和上调抗炎途径。

大量的肺部和全身通路的激活对感染或损伤的正常宿主反应很重要，但过度和弥散的激活是有害的。

许多损伤通路对大多数患者都是共同的。

恢复、修复和纤维化是ARDS的后续过程。

5.分子机制如何影响ARDS的发生和发展？

分子机制对ARDS的发生和发展有着重要的影响。在ARDS发生时，炎症反应被激活，导致细胞和分子的异常释放。肺泡巨噬细胞和中性粒细胞可以释放促炎性因子，如IL-1β和IL-8，引起肺部炎症和纤维化。此外，炎症反应还会引起肺内和全身性的血管渗漏和组织水肿。

机械通气还可能导致肺泡上皮细胞和内皮细胞的伸展和细胞死亡，从而激活机械感受器，释放促炎性细胞因子和趋化因子。

细胞外基质的改变也被认为与ARDS的发展有关，如肺泡壁的蛋白聚集和纤溶酶原激活剂的释放。

最终，这些分子机制导致了肺部损伤和ARDS的发展。

6.肺泡毛细血管障壁损伤的机制？

肺泡毛细血管障壁的损伤与ARDS的发生密切相关。

肺泡毛细血管障壁由薄的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞组成，两层之间仅有薄的基底膜以便于气体交换。

ARDS通常伴随着肺泡毛细血管障壁两层的损伤，直接导致了特征性的生理异常。肺上皮细胞由紧密排列的扁平肺泡上皮I型细胞和散在的肺泡上皮II型细胞组成。在ARDS中，肺上皮细胞的损伤程度有所不同，可以表现为表达粘附分子和激活炎症和凝血途径，由于细胞间连接的损伤而导致轻微的细胞间通透性增加，或者肺上皮细胞的坏死，导致肺泡基底膜暴露（图2）。紧密的肺泡上皮屏障的破坏使肺泡充满液体，影响了肺泡上皮细胞的液体转运，这是保持干燥的肺泡空气的正常机制。

II型细胞的损伤可能影响肺泡表面活性物质的产生，而肺泡表面活性物质也可能被肺泡充液所失活。

由于肺上皮细胞坏死而导致疾病相关分子模式进入肺泡空气，加剧了炎症信号的扩散。肺上皮细胞的损伤和脱落，肺泡表面的一层糖胺聚糖和蛋白聚糖也具有促炎性作用。肺泡上皮的激活和损伤还会导致抗凝分子的脱落和组织因子的释放，从而促进肺泡内纤维蛋白形成，从而引发了透明膜的形成。肺泡上皮是对抗病原体的重要屏障，可以分泌抗菌蛋白，如表面活性物质。

图2：肺泡-毛细血管屏障的损伤

( A )正常的肺泡-毛细血管膜是阻止肺泡水肿发展的屏障。随着从轻度( B )到重度损伤( C )的进展，肺泡-毛细血管屏障变得更加通透性，导致肺泡水肿。ENa C =上皮钠通道。PMN =多核细胞。RBC =红细胞。

7.ARDS的病理生理学是如何影响氧合的？

ARDS的病理生理学主要表现为肺泡毛细血管屏障损伤、肺泡和间质水肿、气道阻力增加、肺泡塌陷和通气灌注比例失调等，这些都会导致严重的低氧血症。此外，ARDS患者还可能存在死腔通气和肺动脉高压等问题，这也会影响氧合。

机械通气治疗是ARDS患者的主要治疗手段，但过度的机械通气可能会导致肺损伤和炎症反应，从而进一步加重低氧血症。

因此，在治疗ARDS时需要权衡机械通气的利弊，采用个体化的通气策略，以尽可能减少机械通气对肺的不良影响。

8.如何通过表型化减少ARDS异质性？是否有任何具体措施和策略可以实现？

不将ARDS患者进行亚类别划分，而使用简单的综合定义的主要优势是增加了临床识别并且可以在大型临床试验中评估治疗策略。

大规模异质ARDS患者队列中的试验通过证明低潮气量、限制性液体策略和俯卧位等支持性治疗可以降低ARDS的死亡率。然而，药物干预在非选择性ARDS人群中并没有明确的生存益处。这些无效的结果可以归因于符合ARDS标准的患者之间存在的实质性异质性。将这些患者进一步细分为更好的响应肺部复苏策略的亚类别，例如增加呼气末正压的策略，已经引起了关注。

针对ARDS的生物和生理危险因素之间的生物和生理异质性已经成为数据来源的重点。使用定量CT成像数据和死腔通气等生理特征的潜在类别分析识别出由死腔通气和机械通气器通过呼吸机传递给患者的能量（机械功）驱动的两个亚表型。这项研究清楚地表明了模拟时间依赖变化在理解ARDS异质性方面的附加价值。

目前，通过临床试验实现亚表型靶向治疗的实施受到限制，既受到在床旁快速识别生物亚表型的能力的限制，也受到我们对如何利用这些亚表型进行预测性丰富的理解尚未完全的影响。克服这些障碍是ARDS病理生理学和表型研究的当前研究重点。