ARDS文献回顾-白细胞介素-6：在危重病中靶向复杂细胞因子的障碍

IF：25.094 PMID：33872590  Lancet Respir Med 2021 Jun;9(6)

该文介绍了白细胞介素-6（IL-6）在健康和疾病中的作用，解释了不同类型的IL-6信号传导及其对细胞的影响，讨论了目前可用的IL-6抑制方法和未来治疗策略的影响。文章指出，IL-6不仅具有促炎症作用，还具有抗炎症、促解决和再生作用，对先天和适应性免疫系统至关重要，是调节急性期反应、造血、代谢率、脂质代谢和神经发育的重要分子。文章还提到，IL-6的绝对浓度并不能完全反映其生物学效应，因此对于血清IL-6测量的准确解释需要了解多种因素的平衡。最后，文章指出，治疗应该针对特定表型，并受到机制研究的指导，而不是仅仅改变细胞因子的绝对浓度。

1.什么是白细胞介素-6（IL-6）？IL-6在健康和疾病中的作用有哪些？

IL-6是一种由细胞分泌的细胞因子，是一种调节免疫反应和炎症反应的重要蛋白质。它具有促进炎症、发热、细胞增殖等生物学作用，同时还调节代谢、骨转换和造血等生理过程。

IL-6在健康和疾病中都有多种作用。

在健康状态下，IL-6参与调节代谢、骨转换和造血，是先天和适应性免疫的必需品，同时也促进肝脏组织再生、脂质平衡和急性期反应的诱导。

在疾病状态下，IL-6的浓度会升高，参与炎症反应、发热、细胞因子释放和肿瘤发生等过程。

在危重病患者中，IL-6的浓度升高与严重COVID-19病情相关。

图1：IL-6的多效性作用

IL-6由四螺旋束组成，是发挥多种生物学效应的主要细胞因子。除了驱动炎症、发热、细胞分裂素血症和肿瘤发生外，IL-6还调节新陈代谢、骨转换和造血，对先天和适应性免疫至关重要。在肝脏中，IL-6有助于组织再生、脂质平衡和诱导急性期反应。该细胞因子还促进巨噬细胞从促炎的M1状态极化为抗炎的M2表型，并且是肠上皮增殖所必需的。IL-6 =白细胞介素-6。RANKL=核因子-κB受体活化因子配体。VEGF=血管内皮生长因子。

2.如何准确测量IL-6浓度并解释其意义？

准确测量IL-6浓度需要考虑多种因素，包括样本处理和处理时间、浓度测量方法和实验室技术等。

在解释其意义时，需要考虑其生物学作用和疾病状态下的变化，不能仅仅依靠单一的浓度值来判断病情。

IL-6在炎症性危重症综合征（如败血症和急性呼吸窘迫综合征）中被发现升高。在严重COVID-19患者中，血清IL-6浓度也升高。但在某些情况下，高浓度的IL-6可能是一种代偿性反应，而不是病情恶化的标志。在比较不同疾病或综合征时，需要考虑到IL-6的生物学效应的影响因素，否则可能会得出误导性的结论。

因此，需要综合考虑多种因素来解释IL-6浓度的意义。

3.IL-6的生物学效应的影响因素有哪些？

影响IL-6生物效应的因素包括：伴随药物治疗、免疫代谢性共病如肥胖等、样本处理和处理延迟等。

此外，IL-6的生物效应也受到细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、RANKL、VEGF等因素的调节。

4.如何正确解释 IL-6 在血液或肺中的浓度作为疾病状态的生物标志物？

为了正确解释 IL-6 在血液或肺中的浓度作为疾病状态的生物标志物，需要充分了解 IL-6 信号传导的复杂过程。

此外，需要考虑到 IL-6 浓度与可溶性受体、gp130 和 ADAM-17 之间的复杂相互作用，以及不同炎症状态和不同个体之间这些因素的变化。

在 COVID-19 大流行中，细胞因子平衡的概念已经被证明是预测结果的更好指标，而不是单独测量 IL-6 或其他细胞因子的浓度。

因此，需要更加努力地了解驱动炎症的机制，以避免仅仅针对数字而非个体进行治疗，并更好地确定哪些患者可以从抗 IL-6 策略中获益。

5.不同类型的IL-6信号传导及其对细胞的生物学效应？在比较不同疾病或综合征时有哪些限制？

IL-6有三种类型的信号传导：经典信号传导、转型信号传导和转呈信号传导。

经典信号传导是指IL-6与膜结合的IL-6R结合形成IL-6IL-6R复合物，然后与gp130结合，通过JAKSTAT途径产生信号传导。

IL-6信号传导的缓冲作用是指IL-6与IL-6R结合后，IL-6IL-6R复合物会优先结合gp130，而不是IL-6R。这种缓冲作用可以中和IL-6的生物学效应。

在健康人中，IL-6的血清浓度很低，约为15 pg/mL。

转型信号传导是指在炎症状态下，IL-6R从细胞表面剪切下来，生成可溶性形式的sIL-6R，sIL-6R仍然能够结合其配体IL-6，IL-6sIL-6R复合物能够结合gp130，使不表达IL-6R的细胞对IL-6产生反应。

转呈信号传导是指树突状细胞（产生IL-6信号）和T细胞（接收信号）之间的抗原特异性相互作用，导致T细胞承诺高度破坏组织的表型。

在健康状态下，IL-6的抗炎、抗菌活性是通过经典信号传导来介导的，而其促炎作用则是通过转型信号传导和转呈递来介导的。此外，只有少数细胞类型（尤其是肝细胞和巨噬细胞）在正常情况下表达IL-6R，才能对IL-6做出反应。

图2：不同类型的IL – 6信号

在经典信号通路中，IL-6与膜结合的IL-6R结合形成IL-6-IL-6R复合物，随后与gp130结合，通过JAK-STAT通路产生信号转导。IL-6也可以与可溶性形式的IL-6R结合，然后聚集在gp130上(反式信号)，或者通过其膜结合的IL-6R从树突状细胞转呈给T细胞(转呈)。一般而言，经典信号引起IL-6的生理、抗炎和促炎症消退效应，反式信号和反式呈递介导的细胞因子的病理效应。重要的是，抗IL-6R的单克隆抗体，如托珠单抗，不区分这些信号类型，而是阻断所有的IL-6信号。IL-6=白细胞介素-6。IL-6R=白细胞介素-6受体。Jak=Janus激酶，Sil-6R=可溶性白细胞介素-6受体。STAT=信号转导子和转录激活子。

6.如何避免抑制IL-6的抗炎症和促解决作用？目前可用的IL-6抑制方法有哪些？

由于IL-6具有广泛的多效性，因此避免抑制其抗炎症和促解决作用是一项具有挑战性的任务。目前开发的许多抗IL-6药物具有不同的作用机制，但它们中的许多只能口服给药，这在危重病患者中吸收变化很大，因此需要更安全的方法来指导这些药物使用。

目前可用的IL-6抑制方法包括直接抑制IL-6、阻断IL-6R、阻断JAK-STAT信号通路等。可用的药物包括tocilizumab、sarilumab、vobarilizumab、siltuximab、clazakizumab、sirukumab、olokizumab、ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib等。

图3：抑制IL-6生物学效应的药理学途径

IL-6可在位点1、位点2或位点3直接被抑制。IL-6R可被单克隆抗体托珠单抗、sarilumab和vobarilizumab阻断在IL – 6结合位点。sgp130Fc受体通过中和IL-6-sIL-6R复合物而阻断IL-6转导信号，使其不能与细胞内的gp130相互作用。在细胞内，JAKs可以被选择性可变的小分子激酶抑制剂阻断。IL-6=白细胞介素-6。IL-6R=白细胞介素-6受体。JAK=Janus激酶。STAT=信号转导子和转录激活子。Tyk=非受体酪氨酸蛋白激酶。

7.在重症监护中使用抗IL-6治疗会产生哪些影响？

抗IL-6治疗在重症监护中的影响是一个正在研究的领域。一些研究表明，使用抗IL-6药物（如托珠单抗）可以改善COVID-19患者的临床结局，包括减少机械通气时间和死亡率。但是，还需要更多的研究来确定哪些患者最适合接受这种治疗，以及最佳的治疗时间和剂量。此外，抗IL-6治疗可能会导致一些副作用，包括感染和免疫抑制。

8.未来治疗策略应该如何针对特定表型并受到机制研究的指导？

未来治疗策略应该通过深入了解驱动炎症的机制，针对特定的ARDS亚型进行个体化治疗。目前ARDS管理的基石是细致的支持性治疗，如在中度至重度ARDS中的低潮气量通气和俯卧位，这些治疗已被证明可以降低死亡率。然而，ARDS是一种异质性综合征，具有不同的亚型，其特征不同，炎症反应也不同。因此，需要进一步研究ARDS的亚型，并开展更详细的机制、细胞和生物标志物研究，以获得更有意义的结果。