2023年ARDS全球新定义

急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)是一种由肺部炎症而非心源性肺水肿引起的急性低氧性呼吸衰竭的临床综合征。它于1967年首次被描述。1988年，一个更明确的临床定义量化了生理性呼吸损伤的严重程度(肺损伤评分)。从那时起，ARDS的临床定义进行了多次修订，首先是1992年由美国胸科学会和欧洲重症医学学会(ESICM)召集的美欧共识会议(AECC) ，随后是2012年由ESICM在柏林召集的ARDS定义工作组。对定义的每次修订都是为了提供一个定义，该定义能够一致和准确地识别具有相似特征的患者，以进行临床护理和流行病学、观察性以及干预性研究。尽管ARDS柏林定义是向前迈出的重要一步，但在发布后不久它的一些局限性就得到了承认。具体来说，在没有机械通气条件的地方，无法满足其对无创或有创通气的要求。

自柏林定义发表以来的十年中，在ARDS的管理和研究方面的一些发展促使人们考虑扩大柏林定义。首先，用于评估ARDS氧合标准的无创脉搏血氧测定方法已在观察性研究和临床试验中得到验证和应用。其次，在2015年FLORALI试验发表后，经鼻高流量氧疗(HFNO)用于治疗严重低氧性呼吸衰竭的情况有所增加，并在COVID-19大流行期间得到广泛使用。采用HFNO治疗的急性低氧性呼吸衰竭患者不符合柏林定义，该定义要求使用有创或无创机械通气，呼气末正压（PEEP)至少为5cm H₂O。第三，柏林定义在资源有限的情况下存在问题，因为胸片、动脉血气和机械通气并不总是可用的。由于有这些限制，在资源有限的情况下的基加利修订诞生了，然而基加利修订并没有正式纳入目前的ARDS定义。最后，超声成像越来越多地用于急性低氧性呼吸衰竭的危重患者，有时取代传统的胸部X线摄影

为了应对证据和实践中的这些变化，2021年6月召开了一次具有广泛国际代表性和参与者来自不同背景的全球共识会议，为更新ARDS定义提出建议。一旦就扩大的ARDS全球定义达成共识，就寻求来自世界各地的临床医生、研究人员和联合卫生专业人员的意见，以提供共识会议成员之外的意见。本报告提供了本次共识会议的建议，还包括评估可行性、可靠性和预后有效性的前瞻性研究的优先事项。

ARDS的全球定义见表1，柏林定义的更新摘要见表2。图1提供了一个视觉插图，捕捉了ARDS扩展全球定义的大部分元素，并与柏林定义进行了比较。以下是每一类的共识建议以及理由和意见。

委员会一致认为，柏林定义中提出的概念模型，经过轻微修订，继续反映了当前对病理生理学的理解和证据（表1）。ARDS是一种由肺炎、非肺部感染、创伤、输血、烧伤、误吸或休克等危险因素引起的急性、弥漫性、炎症性肺损伤。由此产生的损伤会导致肺血管和肺泡上皮通透性增加引起肺水肿。此外，重力依赖性肺不张导致充气肺组织的损失。ARDS的临床特征是动脉低氧血症和与分流增加、肺泡死区增加和肺顺应性降低有关的肺部双侧放射学阴影。临床表现可能受到医疗管理的影响而不同，这些影响包括了PEEP的初始水平、液体管理策略、镇静和神经肌肉阻滞、俯卧位。组织学表现各不相同，通常包括肺泡内水肿、炎症、透明膜形成和肺泡出血，通常称为弥漫性肺泡损伤；然而，这些组织学特征并不总是存在，并且对于ARDS的临床诊断也不是必需的。该概念模型保留了柏林定义的基本组成部分，并进行了少量修改。

委员会一致认为，应保留目前诊断ARDS的时间范围：低氧性呼吸衰竭的急性发作或恶化被定义为在诱发危险因素发生的一周内发生，或在出现新的或恶化的呼吸道症状一周内发生。由于症状延长可能先于进展为直接呼吸衰竭，如COVID-19病例，也考虑过延长低氧血症性呼吸衰竭发病时间；但是，将定义扩大到包括使用HFNO(详见下文)应该可以实现更早的诊断，因此维持急性发作呼吸衰竭一周的时间范围。低氧性呼吸衰竭和肺水肿的急性发作或恶化不应完全或主要归因于心源性肺水肿或液体过载、肺不张或肺塌陷、胸腔积液、肺栓塞。如果存在ARDS的易感危险因素，并且临床医生认为这些其他情况(如液体超载、肺不张)不太可能是低氧血症的主要原因，则可以在存在这些情况的情况下诊断ARDS。如果急性低氧性呼吸衰竭主要不是由慢性肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病或肺动脉高压)引起的，那也可以在存在这些疾病的情况下诊断为ARDS。

委员会一致认为，胸部影像学标准应包括双侧放射学(胸片或计算机断层扫描)或超声检查结果，提示肺通气不足，但不能完全由积液、肺不张或结节/肿块来解释。尽管胸片对双侧阴影的鉴别可靠性较差，但胸片是危重患者中最常见的成像方式，尽管存在局限性，但仍建议将其保留在定义中。此外，委员会建议接受超声作为识别与(非心源性)肺水肿或肺实变相一致的肺通气丧失体征的一种方式，特别是在没有胸片或计算机断层扫描的情况下。有证据表明，如果操作者受过检测双侧实变和非心源性肺水肿的培训，超声是可靠的，这种方法在资源有限的地区尤其有价值。

委员会建议创建三种ARDS分类，以扩展目前的ARDS定义：非插管ARDS、插管ARDS和资源有限情况下修改的ARDS分类(表1和图1)。委员会建议在非插管性ARDS类别下的定义中包括需要最低水平的NIV(如柏林定义)或HFNO支持的患者。然而，这种方法将其定义限制在可以使用这些呼吸支持装置的护理环境中。委员会一致认为，满足某一综合征诊断标准的潜力不应受到资源限制的影响。因此，在没有先进呼吸支持装置的环境中，建议正式采用基加利修订的ARDS临床定义。

自FLORALI试验发表以来，HFNO的使用大幅增加。在一项研究中，93%的接受HFNO治疗的COVID-19患者在插管、机械通气和PEEP治疗后，仍然符合ARDS氧合标准，包括重度ARDS标准。虽然单独接受HFNO治疗的患者（即从未进展到有创机械通气的患者）的死亡率较低，但是这与单独使用NIV治疗的患者相似，而后者符合ARDS柏林定义。将HFNO患者纳入修订定义的一个重要优势是，ARDS可以更早地被发现，使早期干预试验更可行。这些对当前定义的更新将使研究人员能够比较每一类ARDS患者(非插管、插管、资源有限)的治疗和结果。资源有限的选择将使低收入国家的研究人员能够在其医院中确定ARDS人群并进行临床研究。

委员会同意允许使用SpO₂/FiO₂作为PaO₂/FiO₂诊断ARDS的替代方法。虽然动脉血气(ABG)测量一直是评估ARDS低氧血症的金标准，但由于两个原因，增加了SpO₂/FiO₂的替代使用：1)在资源有限的环境中ABG的可用性不一致；2)高收入国家ABG监测频率下降。只要SpO₂≤97%(且不存在血红蛋白异常，见表1的脚注)，SpO₂/FiO₂线性和非线性计算PaO₂/FiO₂均表现良好。最近的ARDS临床试验已使用SpO₂/FiO₂进行患者选择，并且通过SpO₂/FiO₂诊断为ARDS的患者与通过ABG诊断的患者具有相似的临床结果。委员会同意使用Rice线性方程来定义SpO₂/FiO₂的截止值，因为其对低氧血症的敏感性和特异性与非线性估算相当，并且计算更简单。补充D中进一步讨论了这一建议的基本原理，包括如果存在影响患者诊断或治疗的不确定性，建议测量动脉血气。

虽然一种经过验证的、无创的、廉价的氧合评估方法具有明显的优势，但脉搏血氧仪对皮肤较黑的低氧血症患者和休克患者可能缺乏足够的敏感性。考虑到要确保更新的定义促进医疗保健的公平性，并适用于所有患者群体，以及许多ARDS患者的全身灌注较差，这些限制令人担忧。尽管如此，委员会认为，在所有医疗保健环境中，脉搏血氧计的现成可用性超过了一些患者漏诊低氧血症的缺点，因为总体效果将是增加ARDS目前诊断不足环境中的健康公平性。

几项试验仅纳入了PaO₂/FiO₂＜150 mmHg(柏林定义中未指定临界值)的患者，从而丰富了预测死亡率较高的人群。临床研究表明，无论是使用原始的PaO₂/FiO₂还是SpO₂/FiO₂的估算值，柏林定义中严重程度类别表明死亡率随严重程度的增加而增加。除了允许相应的SpO₂/FiO₂值满足每种类别的低氧血症标准外，没有令人信服的循证理由来改变严重程度类别。

附录2列出了来自21个全球重症监护协会成员的意见。这些评论是个人意见，并不反映社会认可。大多数意见是支持的，但也有人担心超声评分者之间的差异和深色皮肤受试者使用脉搏血氧饱和度，这两者都值得进一步研究(表3)。

ARDS全球定义的建议建立在公认的ARDS柏林定义的基础上，纳入了临床实践和科学证据的变化，并促进了在诊断和治疗资源有限（包括呼吸支持设备、胸部X线摄影和动脉血气分析）的环境中的应用。此外，它解决了柏林定义的几个局限性，并扩展了研究ARDS自然史的能力。ARDS病理生理学的主要概念模型与柏林定义相比没有改变。但是对概念模型进行了微小的修改，以强调ARDS缺乏一致的组织学发现或生物标志物，以及根据ARDS的临床表现进行初步临床治疗的重要性。还应注意，我们区分ARDS的特定病理和更普遍的非心源性急性低氧呼吸衰竭综合征的能力仍然有限。国家心肺血液研究所最近资助了一个由六个大学中心组成的联盟，其中包括几个参与的医院，以前瞻性地研究ARDS、肺炎和脓毒症的临床和生物决定因素，包括长期结果，这是最近审查的一大类危重患者及其护理人员的关键问题。

拟议的ARDS全球定义解释了无创支持在急性低氧性呼吸衰竭中的广泛应用。非插管ARDS的类别包括诊断时使用HFNO或NIV的患者。委员会同意HFNO的氧气输送阈值为30L/min，因为30L/min可以提供低水平的PEEP。

基加利修订包含在资源有限环境下的ARDS扩展全球定义中，该定义解决了柏林定义的一个主要限制。委员会还审议了这一修改后的定义是否应普遍适用（即也适用于有先进技术的环境）。允许使用任何呼吸设备（而不是需要HFNO、NIV或机械通气）对于资源有限的环境非常重要，因为在这些环境中并不总是可以获得高级的呼吸支持。然而，共识是在所有情况下允许使用任何呼吸设备并不能支持ARDS作为危重症综合征的表面效度，因为非常轻微的低氧血症患者将被包括在内。为了平衡一个既能应用于各种环境又能被临床医生和研究人员广泛接受的定义的需求，为资源有限的环境创建了一个单独的类别。比较使用全球定义和使用柏林定义的ARDS的病理生理学、自然史和结果将是一个重要的前瞻性研究领域。

当SpO₂≤97%时，ARDS的全球定义允许使用基于脉搏血氧仪而不是基于动脉血气(ABG)的测量来诊断ARDS。SpO₂≤97%是至关重要的，因为当SpO₂高于97%时，由于氧合血红蛋白解离曲线的形状，SpO₂/FiO₂不是一个很好的气体交换严重程度指标。虽然SpO₂/FiO₂可能不恰当地将一些不符合PaO₂/FiO₂低氧血症标准的患者分类为ARDS，但现有数据支持这两类人群在临床上相似，这一变化有助于早期识别和支持性护理。脉搏血氧仪的使用也限制了患者暴露于与反复动脉抽血相关的风险。脉搏血氧仪测量中的种族偏见数据值得特别考虑，部分原因是由于深色皮肤患者的脉搏血氧仪读数不准确造成的。最近的数据表明，隐性低氧血症，即真正的动脉氧饱和度<88%，脉搏血氧饱和度为92-96%，在黑人患者中发生的频率是白人患者的四倍，而脉搏血氧仪准确性的种族差异导致了护理差异。这个问题突出了SpO₂/FiO₂的一个重要限制；然而，委员会一致认为，总的来说，使用SpO₂/FiO₂可能会识别出未被识别的ARDS病例。由于关于皮肤色素沉着（非自我鉴定的种族）对SpO₂/FiO₂的影响的有限，目前尚未发现影响。大多数研究发现，非白人患者脉搏血氧饱和度和动脉血氧饱和度的平均绝对差值大于白人患者，但无论种族如何，脉搏血氧饱和度和动脉血氧饱和度之间的测量差值通常小于5%。在大多数情况下，这些绝对差异不足以影响ARDS患者的诊断或分类；然而，脉搏血氧仪和ABG测量之间会存在临床上重要的差异，这些差异可能会在深色皮肤的患者中更频繁地发生。因此，委员会一致认为，如果临床上对ARDS高度怀疑，但脉搏血氧计未达到低氧血症阈值，则应在可用的情况下获取动脉血气。同样，当分类错误会影响管理决策或临床试验资格时，临床医生应考虑获得ABG测量值。肤色和种族对ARDS脉搏血氧诊断和分类准确性的影响是一个重要的前瞻性研究领域。

为了与ARDS弥漫性过程的概念模型保持一致，委员会保留了对胸部成像双侧阴影的要求，尽管他们认识到胸片和肺超声虽然广泛使用，但高度依赖于解读者。此外，尽管放射学评分系统（如肺水肿放射学评估(RALE)）很有希望，但最终没有被纳入，因为它们需要进一步的前瞻性验证。未来的研究应考虑是否将正式的放射学评分系统纳入ARDS的定义。委员会没有选择一种首选的影像模式来诊断ARDS，因为没有足够的证据支持单一模式作为金标准。

委员会还支持使用超声检测双侧(非心源性)肺水肿或实变，特别是在没有胸部X线摄影或计算机断层扫描的情况下，但操作者必须为此接受过胸部超声培训。超声在资源有限的环境中特别有用，由训练有素的操作人员操作时，超声可以可靠地检测出与非心源性肺水肿相关的体征。尽管双侧B线(即与通气丧失相关的超声结果)和/或实变的存在对诊断ARDS是有用的，但有人认为，完全依赖B线可能会导致过度敏感和特异性不高。最近的研究表明，将这些发现与其他超声征象(如胸膜线异常)相结合，可以提高诊断的准确性，尤其是特异性。进一步研究应涉及临床环境中的多个操作者(表3)。最近的一项研究和随附的评论考虑了其中的几个问题。委员会建议，应强调使用肺部超声的适当培训。

对于临床试验，研究人员可能会选择更严格的入组标准，以提高预后。例如，如果担心包括HFNO患者会选择病情较轻的患者，研究人员可能会选择将研究人群限制在中度至重度插管ARDS中。相反，选择关注防止进展为机械通气的研究人员可能会选择仅纳入非插管ARDS类别的患者。这一定义为ARDS的研究提供了灵活性，并为前瞻性研究开辟了重要途径(表3)。

委员会审议过但未列入最终《全球定义》的其他几个主题值得讨论。首先，对ARDS的认识不足是柏林定义的一个常见问题。在LUNG SAFE中，20%的严重急性呼吸窘迫综合征患者和高达50%的轻度急性呼吸窘迫综合征患者未被认定为患有ARDS。显然，修订后的定义需要类似的可靠性评估。其次，由于ARDS是一种动态综合征，其中一些患者迅速改善，而另一些患者的病程可能较长，如果研究者希望将快速改善的患者排除在研究人群之外，他们可能会选择关注持续超过24小时的ARDS患者。第三，全球定义也没有反映ARDS患者长期功能结局的差异。尽管委员会承认ARDS长期预后的重要性，但它们并不是初始诊断的基本组成部分。在前瞻性流行病学研究中，应优先考虑使用新的全球ARDS定义诊断为ARDS的患者的长期结局。最后，ARDS亚表型的发展，特别是基于血浆生物标志物和临床数据的潜在类别分析的高炎症和低炎症表型，没有被纳入当前的定义。尽管这些表型已在多个临床试验和观察性队列中得到证实，但需要通过即时检验生物标志平台进行前瞻性验证，以确定这些表型是ARDS独有的还是对脓毒症具有更广泛的适用性，以及它们如何影响管理。

ARDS全球新定义根据现有证据和临床实践，在几个关键领域更新柏林ARDS定义提出了建议。可纳入HFNO治疗≥30L/min的患者，脉搏血氧仪测血氧饱和度可代替动脉血气诊断ARDS。资源有限环境中的患者将不再被排除在ARDS的定义之外，并可纳入流行病学和临床研究，包括临床试验。当胸片和/或CT不容易获得时，超声可用于成像，前提是操作人员训练有素。最后，关于ARDS全球新定义的最新建议将促进未来研究的几个重要领域。

参考文献：

Matthay MA, Arabi Y, Arroliga AC, Bernard G, Bersten AD, Brochard LJ, Calfee CS, Combes A, Daniel BM, Ferguson ND, Gong MN, Gotts JE, Herridge MS, Laffey JG, Liu KD, Machado FR, Martin TR, McAuley DF, Mercat A, Moss M, Mularski RA, Pesenti A, Qiu H, Ramakrishnan N, Ranieri M, Riviello ED, Rubin E, Slutsky A, Thompson BT, Twagirumugabe T, Ware LB, Wick KD. A New Global Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Jul 24. doi: 10.1164/rccm.202303-0558WS. Epub ahead of print. PMID: 37487152.