简介

  尽管 “急性呼吸窘迫综合征”（ARDS）的定义要素已为人所知一个多世纪，但该综合征于 1967 年首次被描述。从那时起，尽管对其概念定义进行了多次修订，但 ARDS 是否是一个独立的命名实体仍存在争议。在近 60 年后的今天，我们应该审视一下重症监护是如何模拟这一迷人的综合征并影响患者的预后的。鉴于 ARDS 的诊断标准（如肺血管通透性增加和弥漫性肺泡损伤）在临床实践中很难确定，我们认为向前迈出的一步是对 ARDS 的肺部和肺外受累情况进行标准化评估，以确保每位患者都能接受最适当、最有效的治疗。根据 PaO2/FiO2 的任意范围选择治疗方法缺乏足够的敏感性，无法对患者进行个体化治疗。

ARDS 定义存在的问题

      一名患者因继发于尿路感染的脓毒症恶化而住院，出现呼吸困难、低氧血症和呼吸费力等症状，放射学检查显示新的弥漫性肺部浸润。患者被转入重症监护室（ICU），临床医生开始为其使用高流量鼻氧（HFNO）。几个小时后，尽管高流量鼻氧为 50 L/min，但患者的呼吸功仍然升高，SpO2 为 90%。因此，为患者插管并连接机械通气 (MV)，潮气量 (VT) 为 7ml/kg预测体重 (PBW)，呼气末正压 (PEEP) 为 12 cmH2O。患者的 PaO2 升至 160 mmHg，FiO2 为 0.5（PaO2/FiO2 比率为 320 mmHg）。在使用抗生素、输液和轻度镇静剂后，病情迅速好转。在使用 MV 50 小时后，患者成功拔管，并于几天后出院。

       该患者是否患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）？根据目前的柏林定义，该患者符合中度/重度 ARDS 的标准，其依据是出现症状的严重程度、双侧肺浸润的影像学证据以及接受HFNO治疗时的初始 SpO2/FiO2 比率。然而，该患者在使用 MV 数小时后就不再符合气体交换诊断标准。这种快速恢复在概念上与 ARDS 的自然病史不符。该病例凸显了当前 ARDS 定义及其管理的几个主要问题。首先，PaO2/FiO2 比率在很大程度上取决于呼吸机的设置。其次，如果临床医生选择 PEEP < 12 cmH2O，那么 MV 时的 PaO2/FiO2 比值可能会低于 150 mmHg。这样的比率可能会促使临床医生加强呼吸支持，使用神经肌肉阻断剂使患者肌松或使用俯卧位。使用这些技术的明显 “需要 “可能会延迟患者的撤机和拔管时间，同时增加患者出现并发症的风险。入院时，在任何治疗优化之前，尤其是在相对较低的 PEEP 条件下（如柏林定义所示），只测量一次 PaO2/FiO2 对于预测 ARDS 的严重程度效果不佳（表 1）。

背景

       后来被确定为 ARDS 的病症已为人所知一个多世纪，但对这种异质性肺部疾病的首次简要描述发表于 1967 年。其临床特征包括严重的呼吸困难、低氧血症、肺顺应性下降和胸部 X 光片上弥漫性肺泡浸润，当时已排除心源性肺水肿。自首次描述以来，ARDS 的定义已被多次修订，同时许多研究人员和临床医生对其作为一个独立实体的存在提出了质疑。每次修订的作者都会指出之前定义中的缺陷，并承诺 “新 “定义将能解决过去的缺陷，从而证明其所选标准的合理性。

      每个定义都将 PaO2/FiO2 比值作为确定综合征诊断和严重程度的主要定义标准。虽然 PaO2 是 ARDS 患者氧合状态最直接的测量指标，但在 AECC 和柏林定义中都是用 PaO2/FiO2 比值来表示的。目前还没有数据将设定 FiO2 的 PaO2 与各种通气设置和模式、肺泡-毛细血管膜的可预测结构变化或 ARDS 诊断时的弥漫性肺泡损伤（DAD）程度联系起来。相反，最近有证据表明，在标准化通气设置下测量 PaO2 时，肺损伤的严重程度与预后之间存在相关性。影响 PaO2/FiO2 比率的其他因素包括心输出量、肺内分流分数、代谢率和血红蛋白浓度 . 因此，如果 PaO2/FiO2 比值对 ARDS 的定义及其管理至关重要，就应该反对根据在定义的标准环境之外获得的单一数值来做出临床决定。以具有如此重大局限性的标准为基础进行定义的一个根本问题是，应用这些标准可能会影响患者接受的治疗，或影响患者是否被纳入临床试验，特别是对于许多在接受标准重症监护 24 小时后病情有所好转的低氧血症患者而言。

假ARDS 方案

      各种类型的肺部和全身损伤可导致共同的病理生理反应。无论确切的机制如何，ARDS 的典型解剖病理特征是 DAD 。一般来说，可将发病机制视为两种不同途径的结果：肺泡细胞受到的直接损伤和急性全身炎症反应对内皮细胞的间接损伤。DAD 早期渗出期的特点是炎症和富含蛋白质的水肿、肺不张，如果炎症持续存在，还会对肺结构造成破坏。最终，这些变化演变为纤维增生期，出现毛细血管栓塞、肺纤维化和新生血管。尽管有通气和体外器官支持，大多数 ARDS 患者仍会在这一阶段死亡。

     尽管没有典型的ARDS患者，但很可能所有患者都存在DAD，尽管有报告显示，在符合柏林ARDS标准的患者尸检中，有明显比例的患者没有DAD。这很可能是分类不正确造成的，因为在这些报告中，肺活检是在 ARDS 发病和/或开始治疗几天或几周后进行的，而且病理研究缺乏随机性，因此很难确定临床和病理结果之间的相关性。此外，报告与 DAD 进行临床病理比较的肺组织样本均取自采用损伤性 MV 通气设置的患者，大多数患者的 VT 最高可达 16 ml/kg实际体重或 PEEP 为 0 至 5 cmH2O。明确诊断 ARDS 的必要标准（肺血管通透性增加和 DAD）很难纳入临床实践。在未来的 ARDS 定义中，可能需要一种简单的床旁血管通透性测量方法，如血管外肺水，以确定 ARDS，但肺血管通透性必须达到何种异常程度才能预测 DAD 的存在尚不清楚。

     如果考虑到 ICU 中液体负荷过重、双侧胸腔积液和双侧肺不张的普遍性，许多形式的急性低氧血症性呼吸衰竭会模拟 ARDS，但并不具有 DAD。具有这些特征的患者可能符合柏林定义，但其总体预后通常优于真正的 ARDS。快速好转的 ARDS 或假性 ARDS 患者的入组可能会导致治疗性临床试验的失败，这为利用生理富集来解决这一问题的研究铺平了道路。由肺叶合并症引起的严重低氧血症经常被当作 ARDS 治疗，而特定的治疗方案可能会使这些患者受益，同时他们可以避免在未受影响的肺部发生呼吸机诱发肺损伤（VILI）。

低氧血症问题

      ARDS 支持性疗法的一个组成部分是应用呼吸支持，旨在实现充分的气体交换和组织氧合，同时避免进一步损伤肺部。使用 MV 对大多数 ARDS 患者至关重要，但在过去十年中，轻度或中度肺损伤的 ARDS 患者已成功地在不进行气管插管的情况下得到控制，这一点已得到柏林定义和最新指南的认可。

      我们认为，PaO2/FiO2 比值不会从未来的 ARDS 定义中删除。值得注意的是，FiO2 和 PEEP 的标准化水平从来都不是定义 MV 下低氧血症的条件。在符合 ARDS 标准的患者中，PEEP ≥ 10 cmH2O 且 FiO2 ≥ 0.5 持续 30 分钟的 24 h 评估会导致 PaO2/FiO2 比值升高，因此超过三分之一的患者不再符合 ARDS 标准。此外，无创通气或高频硝化氧治疗患者的确切 FiO2 即使不是不可能，也很难确定。我们认为，除非使用标准化的通气设置进行评估或计算，否则任何用于 ARDS 分类和预后预测的氧合指数都不会对临床决策有用。在最新的定义迭代中，一些学者提出使用 SpO2/FiO2 比值，这主要是考虑到在资源有限的环境中，动脉血气分析可能难以实现或无法实现。遗憾的是，SpO2 受多个变量的影响，如温度、pH 值、PaCO2、2,3-二磷酸甘油酯和碳氧血红蛋白浓度的变化，而且其测量受种族的影响，尽管这些变量都不会影响 PaO2。SpO2/FiO2 比值包含了 PaO2/FiO2 比值的所有问题，还增加了一个问题，即当患者处于非饱和状态时，SpO2 与 SaO2 的 95% 置信区间为 ± 5%，当 SpO2 ≥ 97% 时，PaO2 值的波动可能大于 300 mmHg。

      在欧洲合作研究中，24 小时内 PaO2/FiO2 < 150 mmHg 患者的死亡率几乎是 PaO2/FiO2 ≥ 150 mmHg 患者死亡率的两倍。最近的三项临床试验使用了在 PEEP≥ 5 或≥ 8 cmH2O 时 PaO2/FiO2 < 150 mmHg 的值来招募 ARDS 诊断后 24-48 小时内的患者。在最近的临床试验中，有相当一部分患者的肺损伤严重程度并不严重，这一点是可信的。如果患者的病情风险较低，任何试验都无法验证所研究干预措施的价值。在最近一项针对 1303 名中度/重度 ARDS 患者的研究中，近一半患者在 24 小时内的 PaO2/FiO2 ≥ 150 mmHg，其 ICU 死亡率约为 20%，而 PaO2/FiO2 < 150 mmHg 的患者 ICU 死亡率超过 45%。在新更新的 ARDS 分类中，有可能纳入新的 PaO2/FiO2 阈值（表 2）。

未来方向

        我们认为，应更加谨慎地使用术语 ARDS。正如危重疾病领域专家所建议的，我们认为应重新考虑当前基于ARDS的疾病框架。临床医生应该对操作定义标准感兴趣，这些标准可以触发治疗的使用，并有可能改善结局（表 2）。为了准确量化ARDS的严重程度，理想情况下，我们需要两个严重程度指数：一个衡量肺损伤本身的严重程度，另一个衡量患者整体疾病的总体严重程度，然后量化ARDS发展的背景。如果没有这些措施并了解特定病因对结果的影响（图 1），任何新的ARDS更新定义都将是同一缺点的永久迭代，自其首次描述以来没有实质性的进展。将ARDS患者细分为反映不同严重程度或可改变的病理生理过程的类别，代表了ARDS精准医学最关键的进展。它为识别哪些患者对治疗有耐药性，哪些患者应成为积极创新疗法的目标，哪些患者可以避免气管插管和MV治疗，哪些患者应被排除在某些临床试验之外。迄今为止，大多数关于ARDS亚表型的研究都是基于回顾性分析，目前尚不清楚这些亚型患者是否代表了潜在疾病的病因分类或ARDS本身的分类。 即使有这个警告，也可以结合从肺部影像学学检查中获得的信息和肺部/全身生物标志物，以个性化ARDS的个体化治疗。

      ARDS 常与血流动力学不稳定有关，而血流动力学不稳定是决定死亡率的主要因素之一。对于需要准确评估心血管状况的患者来说，有创血流动力学监测是有必要的，但具体监测方法应因人而异。ARDS 的血管变化包括肺血管的血管收缩和血管舒张，从而导致不利的血流分布、肺动脉高压和右心室功能障碍。ARDS 中静脉输液和血管加压药的管理是一项关键挑战，也是研究的重中之重。应考虑 ARDS 各阶段的风险和益处，并促进液体排出。正如最近一项研究报告的那样，与机器学习（ML）模型推荐的剂量相比，临床医生使用的液体剂量更高，血管加压药剂量更低。值得注意的是，接受类似于机器学习模型推荐剂量的患者死亡率最低。

      应更加重视二氧化碳（CO2）和死腔（VD/VT）在确定疾病严重程度方面的作用。任何 ARDS 定义中都不包括 VD/VT 或无效通气（不参与气体交换的 VT 部分）（表 1）。VD/VT 升高与生还出院的概率降低有关。由于缺乏有关肺血管循环解剖状态的精确信息，因此很难为 ARDS 分层和启动特定治疗制定合理的标准。呼出二氧化碳动力学分析为通气 ARDS 患者的临床评估、监测和管理提供了重要的无创心肺信息。VD/VT 的概念在临床上不仅有助于评估和调整 MV 期间的肺泡通气量，还有助于检测肺泡过度膨胀。

      我们尚不清楚，与控制 MV 加镇静和卧床相比，ARDS 患者早期自主通气是否能改善预后。在处理 ARDS 时，潜在的疾病会导致高呼吸动力，应在插管后立即处理。一旦情况有所改善，就应允许早期自主呼吸，这样可以缩短 MV 的持续时间。早期自主呼吸可允许使用高水平的 PEEP，以防止出现不张伤和炎症，促进肺部愈合。

      最后，未来的研究应针对 ARDS 的精准医疗，引用可治疗特征的概念。我们需要进行临床试验，将目前的治疗方法与精准医学的治疗方法进行比较。目前还没有工具能对 ARDS 进行个性化治疗，并协助临床医生在床边实时做出决策。预测 ICU 死亡率的 ML 模型的特征表明，它们在临床上是可解释的，并且主要依赖于合理的临床和生物参数。

来源:

• Villar. Redefining ARDS: a paradigm shift. Crit Care 2023;27:416