急性呼吸窘迫综合征的表型:现状和临床意义

                                要点

1.在随机对照试验和队列研究的回顾性分析中，利用临床、生理和生物学数据对ARDS进行表型分析，确定了具有不同临床结局的患者亚组，其中高炎症和低炎症生物亚表型显示了不同的治疗反应。

2.研究人员和临床医生必须认识到当前表型的局限性，包括来自数据不足的表型、临床表型的错误分类、随着时间的推移生理表型的不稳定性和缺乏生物表型的前瞻性验证。

3.ARDS的精准医学实践依赖于研究界进行表型感知试验，阐明各种形式ARDS中肺损伤的病理生理途径，并将这些发现转化为个性化治疗。

引言

    尽管对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)进行了严格的研究，但由于其触发因素广泛、定义广泛和结果多变，长期以来缺乏实践改变的发现。从2020年开始，新型SARS-CoV-2感染导致的急性呼吸窘迫综合征患者激增，使医疗系统不堪重负，并突出表明需要对急性呼吸窘迫综合征进行更有效的治疗。将这一异质综合征分型为更同质的亚组可能会导致更成功地确定有效的治疗方法。

    自1967年ARDS被定义以来，研究人员一直在努力了解其异质性，最近在其他领域的表型进展也推动了这一研究。在肿瘤学领域，黑色素瘤的分子表型导致了针对BRAF V600突变的检查点抑制剂和疗法的引入，显著延长了生存期。基于激素受体和基因突变表型，乳腺癌的治疗方法和结果有很大的不同。在呼吸病学中，基于生物标志物的表型已经为th2依赖性炎症和嗜酸性哮喘患者提供了靶向治疗。这些成功促使人们在败血症和ARDS等危重疾病综合征中寻找可治疗的表型。

    COVID-19大流行导致大量患者出现了统一的急性呼吸窘迫综合征。针对COVID-19相关ARDS (CARDS)患者的临床试验在确定有效治疗方法方面比数十年来针对经典ARDS的大型、设计良好的随机试验更成功。例如，很多关于类固醇在ARDS得出了不同的结论，但CRDS患者使用类固醇更一致地证明了死亡率的提高。这些在COVID-19和经典ARDS研究中发现的结果之间的对比表明，在经典ARDS患者和需求特征组中可能存在类固醇反应亚组。即使在CARDS中，研究相同药物的随机试验也遇到了不同的结果，可能部分是由于对ARDS的生物反应不同和/或对复杂危重患者的管理策略不同。尽管如此，CARDS试验表明，我们更有可能找到成功的ARDS治疗方法，方法是选择对特定治疗更有可能反应的亚组患者和那些不良预后风险较高的患者。

    在本文中，我们旨在简要回顾目前表型ARDS的概念，突出表型的一些固有挑战，并确定未来十年该领域的主要方向。

表型：当前

临床表型

     ARDS的临床表型根据共同的病因、时间进程或影像学表现对患者进行细分(表1)。证据表明，病因亚表型具有不同的预后，在某些情况下，有不同的治疗反应。最近最突出的基于共同病因的表型例子是CARDS。然而，在CARDS之外，确定急性呼吸窘迫综合征的触发因素可能是困难的，有时多种原因在起作用。然而，数据显示，ARDS的预后和归因死亡率因病因而异。例如，创伤引起的ARDS的死亡率低于非创伤相关性ARDS。直接肺部损伤引起的ARDS比间接损伤(如非肺脓毒症)引起的ARDS预后好。到目前为止，除了COVID-19之外，没有令人信服的证据表明，不同原因导致的ARDS对治疗的反应不同。

    ARDS的时间进程也具有预后价值。有研究表明，晚发ARDS (ICU入院后超过48小时)比早发ARDS死亡率高。一项研究发现，在急性呼吸窘迫综合征患者中，根据P/F比值得出的中、重度疾病患者中有63%的人具有快速消退的表型和较好的预后。因此，在医院就诊时招募中度至重度急性呼吸窘迫综合征患者的试验可能因这种快速缓解的临床亚表型而丰富。

    影像学为ARDS的预后和预测试验提供了另一种方法。RALE评分系统地量化了平片上肺泡浸润的程度和密度，预测了28天的死亡率，AUC为0.82。同样，Murray肺评分(包含x线表现)在ECMO CESAR试验中被用作预后富集的一种方法。LIVE试验是一项对法国20个ICU进行的创新研究。研究人员根据局灶性或非局灶性影像学表现，将患者随机分为标准肺保护性通气组和个性化机械通气组。在个性化组中，局灶性ARDS患者接受更高的潮气量(8ml /kg)和低PEEP，而非局灶性疾病患者接受更低的潮气量(6ml /kg)、复张策略和高PEEP。该试验的主要结果是，在90天死亡率方面没有发现显著差异。然而，术后回顾发现21%的患者在影像学上分类错误。考虑到这种错误分类，研究人员发现呼吸机策略与x线检查结果不一致显著增加了90天死亡率。LIVE试验强调了一种适用于所有ARDS治疗方法的风险和临床表型固有的错误分类。

生理表型

    生理表现型分离组患者根据肺损伤的严重程度(表1)。柏林标准介绍了最常见的生理表型：轻微、中等和严重ARDS；定义使用P / F比率。这三种类型的疾病严重程度与不断上升的死亡率相关，许多最近的试验通过只纳入中度至重度ARDS患者，使用P/F亚表型进行预后富集(P/F＜150)。尽管广泛使用，P/F比率是一个中等的死亡率预测指标，在一项分析中，其AUC仅为0.577。其他预测不良预后的生理亚表型包括死腔分数、通气比和驱动压力。生理表型的主要限制是变量可以迅速变化，产生不稳定的亚表型，在某些情况下，在试验设置中可能具有挑战性。

生物表型

    以逆转ARDS肺损伤或增强肺修复的生物学过程为目标的药物并没有降低死亡率，可能部分是因为宿主对ARDS反应的异质性。生物表型旨在识别对ARDS有类似宿主反应的亚组，以阐明其病理生理学，并为预后和预测试验提供丰富的依据(表1)。

    这方面最大的研究涉及血浆蛋白生物标记物的分析，其中一些已证明对ARDS的诊断和预后有价值。这些包括肺泡上皮损伤的生物标志物，如可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)和表面活性剂蛋白- d (SP-D);内皮损伤，如angiopoietin-2 (Ang-2)、von Willebrand factor (vWF)和细胞间粘附分子(CAM)-1 ;促炎细胞因子如可溶性肿瘤坏死因子受体I (stnf -1)、白细胞介素(IL)-6和IL-8;以及凝血紊乱，如纤溶酶原激活物抑制因子-1 (PAI-1)和蛋白C。这些生物标志物的组合在ARDS诊断和风险分层方面比单独使用每种生物标志物表现更好。

    利用潜在类分析(LCA)，对来自临床和蛋白生物标志物数据进行回顾性研究，发现两种亚型，分别为高炎症和低炎症，与不同的临床结果相关。回顾性分析5项ARDS试验(ARMA、ALVEOLI、FACTT、sail、HARP-2)的数据，以及两个前瞻性观察队列(共4000多例患者)的ARDS患者分析。一致表明，高炎症亚表现型患者的死亡率高于低炎症亚表现型患者。除了预后效用外，在已完成试验的二次分析中，这些亚表型还显示出对PEEP、液体疗法和辛伐他汀等治疗的不同反应。另一项研究对来自荷兰两个ICU的大队列患者的蛋白生物标志物数据进行聚类分析，发现ARDS存在两种分子亚表型，分别为反应性和非炎症性。具体来说，反应性亚表现型的IL-6、Ang-1和2、PAI-1和干扰素- γ水平更高，比非炎症亚表现型的结果更差。

    其他类型的生物标志物，包括RNA、代谢物、脂质和细胞外囊泡，有可能进一步解开ARDS复杂的生物学表型。来自荷兰ICU患者队列的外周血白细胞转录组分析发现，在ARDS反应亚表型中，氧化磷酸化途径上调和线粒体功能障碍。最近在CARDS患者中，气管吸出物转录组分析显示，与经典ARDS相比，促炎基因表达降低。CARDS患者的宿主反应异常的特征是与炎症非规范作用相关的基因表达，这可能解释了为什么这些患者受益于类固醇。使用代谢组学分析，一个小队列中的一组ARDS患者在肺水肿液样本中具有独特的代谢谱，并伴有较高的死亡率。

表型:挑战

    虽然表型在ARDS的未来研究试验中有很大的希望，但该领域面临着几个相当大的挑战，临床实施有限。一个值得注意的挑战是，对于什么是足够的数据来建议临床实践的改变存在分歧。这里，以2019冠状病毒病大流行为例。在大流行早期，研究人员发表了两种明显的CARDS亚表型的观察结果，它们具有不同的肺顺应性、放射学和生理特征。L亚表型被定义为肺弹性低(高顺应性)，并假定在CARDS中占主导地位。较不常见的H亚型被定义为CT上肺弹性高、空气充盈密集。作者推测CARDS早期的高死亡率可能部分与肺保护性通气的不恰当使用有关，肺保护性通气是ARDS两种干预措施之一，并建议使用不同的呼吸机管理策略治疗L亚型。这篇文章发表在知名杂志上，被引用超过600次，获得了广泛的读者。然而，许多后续研究未能找到支持L和H亚表型模型的证据，而是表明CARDS中的肺顺应性遵循正态分布，通常很低，与非covid对应的肺顺应性相似。理想情况下，表型应在临床使用前由数据驱动和外部验证。

    即使从严谨、数据丰富和大规模研究中得到的表型也有局限性，必须谨慎解释。例如，正如在LIVE试验中提到的，临床表型有很高的误分类率。尽管ARDS多队列的回顾性重现性，潜在的生物表型在临床应用之前仍需要前瞻性验证。最后，在许多已经和将被识别的表型中，检测哪些表型与临床相关并影响治疗反应仍然是主要的挑战。更复杂的是，我们识别复杂生物表型成功干预的能力有限。例如，一项关于脓毒症患者使用重组IL-1受体拮抗剂的随机对照试验的回顾性亚组分析显示，在IL-1受体拮抗剂基线水平较高的患者亚组中出现了矛盾的治疗获益。这项研究表明，我们对危重疾病的病理生物学的理解仍然是初步的，并强调需要更多的临床前模型研究。

表型:潜力

    表型研究的进展和COVID-19大流行升级了ARDS表型的步伐。ARDS的精准医疗实践将依赖于研究界进行表型感知试验，阐明各种形式ARDS中肺损伤的病理生理途径，并将这些发现转化为个性化治疗(图1)。 

    为了前瞻性地验证ARDS的亚表型，需要进行表型感知试验和队列研究，纳入具有预测和预后富集的患者。然而，缺乏快速生物表型的关键点分析是进行此类研究的一个重要障碍。为了规避这个问题，Sinha等人提出了一种机器学习算法工具，利用现成的实验室和临床数据，在患者入院ICU时将其分为“高炎性”和“低炎性”ARDS，这与金标准非常吻合。此外，为了便于使用，该算法可能被合并到现有的电子健康记录中。研究人员还发现，一种使用三种血浆生物标记物的精简模型可以高精度地将ARDS患者分为两种炎症亚表型。基于这些发现，一种快速分析血浆IL-6和可溶性TNFr1水平的即时检测方法已经开发出来，目前正在PHIND试验中进行研究，PHIND试验是对进入研究后接受生物表型的ARDS患者进行的首个前瞻性队列研究。PHIND试验还旨在前瞻性地验证这些生物亚表型，并测试它们随时间的稳定性。对急性呼吸窘迫综合征患者进行实时表型诊断的前景十分广阔。

    更多关于ARDS的基因组、转录组和代谢组表型的研究正在进行中，这将增强我们对ARDS亚表型临床结果的生物学决定因素的理解。最近，Overmyer等人在有或没有COVID-19的中度至重度呼吸问题患者中进行了一项多组学研究，发现219个分子与COVID-19状态和严重程度密切相关，并指出了涉及脂质运输、凝血、内皮病变和中性粒细胞脱颗粒。利用气管分泌物、支气管肺泡灌洗液和热湿交换过滤器提取的液体研究ARDS的局部与全身宿主反应，将促进我们对ARDS病理生理学的理解，并提供新的治疗靶点。全基因组关联研究有望发现新型ARDS，尽管ARDS的证候定义和鉴别遗传对照组的困难对生物学提出了挑战。最终，ARDS的表型研究领域正朝着深度表型方向发展，在深度表型中，使用多种技术的多种类型的数据可导致全身生理分析，进一步加深我们对宿主反应机制的理解，并使ARDS的个性化治疗成为可能。

    问题仍然是，ARDS表型是该综合征的特异性，还是更广泛地确定危重疾病的类型。最近的一项研究将ARDS的聚类和lca衍生的生物亚型分类器应用于非ARDS机械通气患者群体，发现即使在非ARDS患者中，反应型和高炎症亚型也与较高的死亡率相关。另一项研究发现，急性呼吸窘迫综合征风险患者的亚表型与较高的死亡率和延长机械通气时间有关。需要对有和无ARDS的ICU患者进行类似的研究，以确定亚表型特异性。我们可以想象，在未来，我们治疗危重病人的方法围绕着生物学上确定的可治疗的特征，而不是当前基于症状的范式。

结论

    急性呼吸窘迫综合征的表型已经确定了预后不同的患者亚组。复合LCA定义的高炎症和低炎症亚表型进一步证明了对ARDS治疗的不同反应，尽管是在术后分析中。该领域的进展受到数据不足、缺乏前瞻性验证、难以识别影响治疗结果的临床相关亚表型和将发现转化为有效疗法的挑战。利用新型检测方法和机器学习算法进行实时亚表型分析，将使表型感知试验成为可能，有望确定ARDS成功疗法。更广泛地将ARDS和危重症分型可能导致诊疗从基于症状的定义转向可治疗的特征。