急性呼吸窘迫综合征：诊断、预后、长期后遗症和治疗（2022 02）

编者按：急性呼吸窘迫综合征：病因、病理生理学和表型（2022 01）姊妹篇重磅来袭，这是三篇关于急性呼吸窘迫综合征的系列论文中的第二篇（论文3篇发表在《柳叶刀呼吸医学》系列中），在线出版于2022年9月4日，The Lancet，你懂的。译后感受是这篇文章以COVID-19为大背景做的系统综述，ARDS临床管理差异性很大，未来努力致力于识别生物表型和可治疗的特征，并提供个性化的治疗干预。说了好多，又好像没说什么，毕竟是柳叶刀出品，用心读完了。

作者按：本系列论文的搜索策略和选择标准

通过搜索PubMed，从数据库建立开始到2022年7月15日发表的文章，使用术语“ARDS”, “diagnosis”, “outcomes”, “ventilation”, “management”, and “guidelines”。并对相关论文中引用的参考文献进行回顾。我们主要关注临床研究，最终被引用的文章列表是根据它们与本系列论文的目的相关性来选择。临床试验。研究人员还使用“ARDS”一词搜索了gov，并选择了一系列试验。

引言

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征是：急性低氧血症性呼吸衰竭并伴有双侧胸部影像学浸润，且不能完全用心力衰竭或液体过载来解释。ARDS是由柏林标准定义的。本文对ARDS的诊断、治疗、结果和长期后遗症进行综述。考虑了ARDS定义的潜在局限性和可能影响未来修订的证据。本文讨论了与ARDS管理相关的指导方针建议、证据和不确定性。ARDS的未来致力于一种精确的医学方法，并探索了ARDS诊断和管理中可治疗特征的框架。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征是急性低氧血症性呼吸衰竭并伴有双侧胸部影像学浸润，这不能完全用心力衰竭或液体过载来解释。它是由一种易感的危险因素引起的，如肺炎、非肺脓毒症、胃吸入性疾病、创伤、胰腺炎、烧伤、吸入性损伤、药物过量、多次输血或休克等因素诱发的损伤，后触发一系列失调的炎症反应和细胞因子激活。肺泡上皮-内皮屏障的损伤可直接引起肺损伤，原发性肺上皮损伤，也可间接引起肺外损伤，原发性血管内皮损伤是由于全身炎症。然而，值得注意的是，大多数ARDS患者很可能同时具有直接和间接肺损伤的特征。肺泡上皮-内皮屏障的破坏导致了富含蛋白质的肺水肿的积累、表面活性剂功能障碍和气体交换受损。ARDS可与生理紊乱有关，包括呼吸系统顺应性降低、生理无效腔增加、分流增加，以及肺水肿、炎症、透明膜和肺泡出血的组织学特征。典型的ARDS组织学特征被描述为弥漫性肺泡损伤；然而，在尸检数据中，这种损伤被报告出现在不到一半的ARDS患者中。在本系列中，我们将讨论ARDS的诊断、治疗、预后和长期后遗症。由于大多数严重COVID-19危重症患者可能符合ARDS的标准，本系列共考虑了6个与COVID-19 ARDS相关的证据。窗格1说明了我们目前对COVID-19 ARDS和其他原因造成的ARDS异同的理解。

窗格1：COVID-19 ARDS与非COVID-19 ARDS的比较——关键特征的总结

时间：从SARS-COV-2感染和症状发病可达7天以上

人口统计数据：非白人人口（编者按：涉嫌白人种族主义）和保健工作者报告不一致

胸部影像学：急性期胸部CT表现重叠，但COVID-19 ARDS以弥漫性磨玻璃浑浊为主；持续性间质性肺疾病的证据，这一发现与非COVID-19 ARDS相比尚不确定

呼吸力学：呼吸系统力学（包括顺应性、平台压力和驾驶压力）报告的相似

生物标志物：COVID-19 ARDS患者的总白细胞计数较低（主要是由于中性粒细胞计数较低）；IL-6减少，但与全身炎症和肺外器官功能障碍的其他标志物相似；高炎症表型不普遍

凝血作用：与非COVID-19患者相比，COVID-19患者的血小板计数和纤维蛋白原水平升高，凝血酶原时间缩短，部分凝血酶激活时间缩短；非COVID-19 ARDS中D-二聚体高于COVID-19 ；COVID-19 ARDS患者深静脉血栓形成发生率较高

药理学药物：推荐用于严重COVID-19（包括COVID-19 ARDS）的药物包括皮质类固醇、IL-6受体阻滞剂或巴里西替尼（Janus激酶抑制剂）；由其他原因造成的ARDS，不推荐使用特定的药物制剂

辅助治疗：缺乏与COVID-19人群直接相关的随机对照试验证据；据报道，COVID-19 ARDS人群中招募策略、俯卧位和神经肌肉阻滞的使用水平高于无COVID-19的ARDS人群

危重症监护结果：有报道称COVID-19患者通气时间延长；9例死亡结果相似

长期结果：6个月时新残疾发生率无差异；6个月时与健康相关的生活质量、心理和认知功能相似；COVID-19幸存者在6个月和1年恢复工作岗位增加

诊断

诊断工具在卫生保健中的效用在于，它们能够为临床决策提供信息，并识别具有共同特征、结果和治疗反应性的患者群体。ARDS是一种综合征，自1967年Ashbaugh及其同事首次描述ARDS以来，ARDS通过各种诊断标准不断发展。在1994年美国-欧洲共识会议定义制定之前，没有统一的ARDS诊断标准。针对该定义的局限性，目前的柏林定义（窗格2）由专家小组在2012年制定。

窗格2

急性呼吸窘迫综合征的柏林定义

时间：在已知临床损伤或新的或恶化的呼吸道症状后1周内

胸部影像学检查（即胸片或CT扫描）：双侧混浊不能完全用积液、肺叶或肺塌陷或结节来解释

水肿的来源：呼吸衰竭不能完全解释为心脏衰竭或液体过载；如果没有危险因素，需要客观评估（如超声心动图）以排除静水水肿

氧合（如果海拔高于1000 m，应使用动脉氧分压与FiO2分数的比值计算：[PaO2/FiO2×（1标准大气压/760mmHg）]）

轻度：200mmHg > PaO2/FiO2≤300mmHg，呼气末正压或持         续气道正压≥5cm水柱（轻度急性呼吸窘迫综合征组可无创治疗）

中度：100mmHg> PaO2/FiO2≤200mmHg，呼气末正压              ≥5cm水柱

重度：PaO2/FiO2≤100mmHg，呼气末正压≥5cm水柱

ARDS的标准化定义的一个好处是：促进招募到临床试验中，这促使有效支持性疗法的发展。标准化的定义还允许临床医生容易地了解招募到临床试验的人群，因此应用这些试验产生的证据来知道临床护理中相应患者的治疗。

ARDS患者代表了更广泛的急性低氧血症性呼吸衰竭人群的一个子集。ARDS和急性低氧性呼吸衰竭的关键区别是在胸部成像上需要双侧浸润。来自肺安全区研究的证据表明，结果是相似的，有单侧或双侧浸润的患者，提示双侧浸润可能不需要作为ARDS综合征定义的一部分。ARDS患者和急性低氧血症性呼吸衰竭患者的临床和生物学特征异同有待进一步研究。

随着临床护理的发展和对ARDS全球负担的日益认识，考虑当前ARDS综合征定义几个方面是及时的，这可能在更新的ARDS定义中有用。图1总结了ARDS标准是如何随时间演变的，以及这些标准在未来是如何演变的。

图1：ARDS标准和未来方向第一个共识ARDS标准是1994年的AECC，然后是2012年的柏林共识标准。ARDS的标准正在修订中，并说明了潜在的修订。ARDS在精准医疗时代的未来将致力于识别可治疗的特征。AEEC=欧美共识标准。PaO2=动脉氧分压。FiO2=吸入氧气的分数。SpO2=氧饱和度。ARDS=急性呼吸窘迫综合征。PEEP=呼气末正压。

ARDS的胸片标准被认为具有次优的观察者间可靠性，并且在临床环境中未被充分认识。在研究环境中，已经研究了工具来提高ARDS诊断的可靠性。肺水肿的影像学评估评分，使用四象限实变和浸润密度的视觉评估，已被证明具有良好的观察者内可靠性和较高的ARDS诊断准确性。类似的视觉评估评分已被证明与重要的临床结果相关，包括死亡率和重症监护病房的住院时间。人工智能技术（使用深度卷积神经网络，可以训练识别发现成像），如ARDS检测工具，是另一个工具，已被证明可以准确识别双边空域整合符合ARDS研究设置，但临床使用之前，需要进一步验证。

超声成像正在成为一种安全、廉价、评估ARDS的床边工具，尽管该工具作为肺浸润的诊断成像方式实施之前，培训是必要的。

用脉搏测量的氧饱和度之间的比率由于其可用性和安全性，血氧饱和度和吸入氧分数（SpO2/FiO2）是动脉氧分压和FiO2（PaO2/FiO2）比值之间的一个实用的替代方法。这些简单的床边工具可以在资源有限的环境中有用，并且在传统的重症监护病房之外也有用。来自回顾性分析的证据支持SpO2/FiO2比值预测ARDS患者预后的能力。在资源有限的情况下，可能无法进行机械通气、血气分析和胸部成像，因此建议使用SpO2/FiO2比值和肺超声进行，有助于评估ARDS。此外，Kigali改良评估取消了对呼气末正压（PEEP）的要求，因为呼吸机资源可能不可用。

肺超声和SpO2/FiO2比值作为ARDS的诊断工具有局限性。肺超声可能会高估ARDS。Vercesi和他的同事在荷兰的一项单中心观察研究中将Kigali改良评估与柏林ARDS标准进行比较时报告了较多的假阳性率。高假阳性率是肺超声检测间质浸润和实变的敏感性。此外，脉搏血氧仪可能导致由于肤色引起的隐匿性低氧血症的鉴别差异。需要进一步的前瞻性研究来确定严重程度的最佳SpO2/FiO2阈值，这应该可以解释种族和民族来源的差异。（编者按：作者的意思是除白人外的人种测量指端脉搏氧饱和度会比实际值低？）

对正压通气的要求意味着许多非心源性急性低氧血症性呼吸衰竭和双侧浸润的患者不能满足ARDS的定义，尽管它们与具有正压通气特征的患者具有相似的生物学特征。鉴于越来越多的高流量鼻氧的使用，这可能提供低水平的呼气末正压作为其生理益处之一，人们有兴趣在未来的ARDS定义中包括高流量鼻氧。在ARDS定义中加入高流量鼻氧的修改将允许早期识别ARDS患者，并促进在ARDS临床过程的更早时间点招募到临床试验。这种修改可能有潜在的局限性。例如，在一项针对148例患者的单中心前瞻性研究中，发现在呼吸支持从高流量鼻氧转变为有创通气后，PaO2/FiO2存在显著差异。此外，Ranieri和同事显示，符合ARDS高流量鼻氧标准的患者转向有创机械通气的患者的死亡率可能低于转向无创机械通气的患者。

在临床实践中不推荐使用ARDS的生物标志物。柏林工作组考虑在之前的ARDS修订中纳入生物标志物，但发现它们缺乏作为诊断工具的敏感性和特异性。Bos和他的同事最近回顾了潜在的生物标志物，这些潜在的生物标志物可以辅助诊断ARDS。包括内皮或上皮损伤、富蛋白肺水肿、全身或肺泡宿主反应的标志物。一种评估富蛋白肺水肿存在的新方法包括对来自热水分交换过滤器的流体的评估；然而，该技术仍然需要在ARDS中进行重要结果的验证。

越来越多的人认识到综合征定义的局限性，它忽略了ARDS内部实质性的生物学和生理异质性，推动一种新的范式，专注于识别可识别和可治疗的生物学特征。因此，未来可以通过可治疗的特征而不是ARDS的综合征定义来识别患者群体。Calfee和同事的开创性工作已经确定了可能具有不同治疗反应性的生物表型。PHIND研究（NCT04009330）旨在评估点点护理检测在床边前瞻性地识别这些表型的能力。ARDS表型也已被使用常规临床数据的机器学习模型确定，这证明是一个有用的工具，纳入电子卫生系统，实时的患者表型。生物学表型，以及来自多组学研究的新数据和免疫表型，可能会告知可治疗ARDS的特征，它可以被纳入到未来的ARDS标准中。英国国家卫生研究所最近发布了一项呼吁，呼吁资助申请，以形成一个合作的ARDS、肺炎和脓毒症表型联盟，以了解危重疾病的异质性和潜在机制。这一举措是迈向ARDS精准医疗的重要一步。这些生物学表型和可治疗的特征也可能存在于ARDS之外，并在危重症患者的其他临床综合征中常见。

ARDS管理

表总结循证指南的管理ARDS发表的英国重症监护医学和重症监护学会，法国重症监护协会，联合美国胸科学会，欧洲社会重症监护医学，和重症监护医学协会，和生活指南ARDS由于COVID-19。英国一个专家小组最近的一份报告建议，对COVID-19导致的ARDS患者的支持性管理应遵循现有的循证ARDS指南。

在这里，我们考虑了关于通气策略、俯卧位、体外支持、神经肌肉阻滞和糖皮质类固醇治疗ARDS的证据。本文还讨论了ARDS治疗干预的未来发展方向（图2）。

图2：ARDS的潜在可治疗性状，这是一种病理生理模型，可治疗性状可以通过生物标志物（斜体）识别，与潜在的病理生理机制一致，可以通过特定的治疗或干预进行靶向。如图所示的生物标记物是生物标记物（即从生物样本中获得）。替代的生物标志物也可能还包括影像学、生理学和临床数据，当它们反映了可能对治疗有反应的潜在病理生理学过程时。这里所示的病理生理学模型可能没有解释病理生理学机制和个体患者反应之间相互作用的复杂性。整合多种信息模式（如临床特征、影像学、生理学、生物测试和多组学数据）可能会描述进一步的亚表型，从而更可靠地预测对治疗和干预的反应性。BALF=支气管肺泡灌洗液。

通气策略

肺保护性通气（即<6 ml/kg的潮气量，预测体重，平台压≤30mmHg）是基于里程碑式的ARMA试验结果的关键建议，降低死亡率，增加无通气天数。新的通气策略的随机对照试验（RCTs）继续加强了肺保护性通气的好处。研究替代通气策略的临床试验并没有显示出与肺保护性通气相比的额外好处。气道压力释放通气是一种创新的压力控制通风模式，它提供长时间的高压力和间歇、时间循环的压力释放到低压力水平。对急性低氧性呼吸衰竭患者气道压力释放通气的Meta分析（5项研究中有330例患者，其中3例为ARDS患者）表明，住院死亡率、无通气天数和重症监护病房住院时间方面有好处。然而，迄今为止进行的研究存在方法上的局限性，需要一个强有力的临床试验来解决气道压力释放通气在ARDS中的作用。

指南建议为中度至重度ARDS患者保留高呼气末正压。最近的一项贝叶斯网络Meta分析评估了中度至重度ARDS患者的呼气末正压策略和招募策略。分析的关键发现是，更高的呼气末正压策略无益。个体化患者对呼气末正压策略反应的异质性已被认识到，人们对个性化的呼气末正压策略越来越感兴趣，尽管迄今为止这些策略还没有显示出比传统的呼气末正压策略相比的额外好处。

驱动压力（即平台压减去呼气末压）可能是ARDS患者生存的独立预测因子。Amato和他的同事们表明，驱动压力是呼气末正压和潮气量策略益处的关键媒介。建议驱动压力的上限为15 cm水柱，超过这个上限，就会有相当大的肺压力，死亡率可能会增加。相反，两项临床试验现在发现，在较低的驱动压力（即≤15cm水柱）的环境下，死亡率会增加，这表明驱动压力可能不是和最初预期的预测死亡率一样有用。正在进行的研究针对驱动压力呼气末正压策略的临床试验（包括耐力实验NCT04972318）将为这场辩论提供重要的数据。、

另一个已经应用于ARDS环境中的新概念是机械功率。机械功率是每单位时间的能量从机械呼吸机转移到呼吸系统，由应用潮气量、驱动压力、呼吸速率、吸气流量、呼气末正压，以及肺力学性能的决定因素（如呼吸系统弹性和气道阻力）组成。机械功率可以计算为：功率（J/分钟）=0·098×潮气量×呼吸速率×[呼气末正压+（0·5×驱动压力）+（峰值压力平台压力）]机械功率可能是一个更好的驱动肺保护性通气，与单个呼吸机参数相比，因为它认为这些参数的平衡作为一个整体。对临床试验和观察数据的重新分析显示，机械力与死亡率结果相关。在一项包括8207例患者的回顾性分析中，机械功率大于17 J/min显示死亡风险持续增加。解释机械功率的复杂性限制了其临床应用，尽管最近Costa和他的同事发现，机械功率的组成变量是最能预测死亡率的，实际上是驱动压力和呼吸频率。由于这些变量可以很容易地在床边测量，机械功率的额外好处仍然不确定。

在调查ARDS的通气策略的研究中，治疗效果的异质性很明显，这表明可能存在表型（或可治疗的特征）来指导个性化的通气策略。Costa和同事发现，呼吸系统依从性较低的患者可能更有可能受益于低潮气量和低驱动压力，而呼吸系统依从性较高的患者预计将从低呼吸频率中获益更多。在对EPVent-2试验的重新分析中，根据APACHE-II评分确定的疾病严重程度对死亡率的差异影响。也有报道称，ARDS的高炎症和低炎症亚表型对呼气末正压策略有不同的反应。LIVE试验的研究结果，调查了针对ARDS患者肺形态的个性化机械通气，强调将表型与个性化通气策略相结合的必要性。在这项研究中，在接受与肺形态不符的呼吸机策略的患者中，死亡率显著增加。

俯卧位

ARDS患者的俯卧位可改善氧合，增加补充潜能，减少肺泡过度扩张区域，从而确保肺通气更均匀，并有可能减少呼吸机诱导的肺损伤。预防的基础上多中心随机对照试验的数据，机械通气和严重ARDS，定义为PaO2/FiO2比率小于150毫米汞柱的FiO2至少0·6和呼气末正压至少5厘米水柱最初的稳定至少12小时后，应该在俯卧位通气至少16小时，直到临床改善。倾向通气应尽早进行，最好是在符合这些标准后的36小时内进行。值得注意的是，俯卧通气应与肺保护性通气策略一起使用，通常患者应接受高呼气末正压策略。俯卧位与改善日死亡率28天（16%对33%，p<0·0001），持续在90天（24%对41%，p<0·0001）累积临床试验的证据预防不支持俯卧位轻症ARDS患者中普遍应用。尽管有证据表明在PROSEVA试验中有其益处，但APRONET前瞻性国际观察性流行率研究发现，只有三分之一的严重ARDS患者接受了俯卧位治疗。俯卧位的低发生率的部分原因可能是担心一些不良事件，如气管内导管阻塞、压疮和静脉通路的丧失。在COVID-19 ARDS治疗中，俯卧位已安全且广泛应用于通气患者。

在COVID-19的背景下，俯卧位的使用已扩展到未插管的清醒患者，但最近试验结果仍存在不确定性。这些研究中俯卧位的持续时间比接受有创机械通气的镇静和瘫痪的患者要短，而且往往受到患者舒适度的限制。没有证据表明未插管非COVID-19急性低氧性呼吸衰竭的清醒患者使用俯卧位，需要临床试验来回答这个问题。俯卧位作为体外膜氧合（ECMO）治疗的辅助手段的作用仍然不确定，并且是正在进行的临床试验（NCT04139733和NCT04607551）。

神经肌肉阻滞

先前的指南对中度至重度ARDS患者的早期神经肌肉阻滞的建议较弱，尽管现有证据存在方法上的局限性。最近，ROSE（ARDS早期神经肌肉阻滞）试验研究了深度镇静和常规轻镇静的神经肌肉阻滞在中度至重度ARDS患者中的作用。该试验因无效而停止（纳入1006名患者后），各组间的90天死亡率没有差异。基于这一证据，不推荐在非选定的ARDS患者群体中常规使用连续神经肌肉阻滞。ROSE试验没有专门评估呼吸机不同步化，对照组中17%的患者在前48小时接受了神经肌肉阻滞，因此可能有患者仍然受益于神经肌肉阻滞来管理呼吸机不同步化。此外，在ROSE试验中接受俯卧位和ECMO的患者数量较低，神经肌肉阻滞是否相互作用以促进与这些干预相关的益处尚不清楚。

体外支持

在肺保护性通气的时代，两项随机对照试验研究了静脉-静脉ECMO在严重ARDS患者中的作用。CESAR试验是一项多中心随机对照试验，比较了ARDS的常规治疗和转诊到ECMO中心考虑治疗。在随机转诊到ECMO的患者中，只有76%（90人中的68人）接受了ECMO治疗。在随机接受ECMO转诊组中，6个月时质量生存主要结果有所改善。塞萨尔试验在方法上有很大的局限性。然而，这些局限性在EOLIA试验中得到了解决，该试验是一项将ECMO与常规治疗进行比较的国际随机对照试验，如果需要，可以选择ECMO作为抢救治疗。虽然死亡率的主要结果包括潜在的有益治疗效果（严重ARDS患者（定义为PaO2/2<50毫米汞柱>3h，<80毫米汞柱>6 h，或严重的高碳酸呼吸衰竭[即pH<7·25与PaCO2≥60毫米汞柱>6 h]）建议用ECMO治疗。值得注意的是，接受ECMO治疗的患者应该接受与EOLIA试验类似总体管理策略。ECMO的提供是复杂的，ECMO中心的组织特征应与在EOLIA试验中提供ECMO的组织相一致，或符合专家组定义的ECMO中心的标准。

ECMO的益处的证据已被推广导COVID-19人群，而ECMO的报告死亡率与非COVID-19 ARDS患者的一般人群相似。最近的一项大型比较有效性研究显示，在5个国家的7345名COVID-19患者队列中使用了ECMO。844例患者接受了85例ECMO治疗，一项包括PaO2/FiO2比率低于80 mmHg的患者的分析表明，ECMO与常规治疗相比与降低死亡率相关。尽管随机对照试验的确认是可取的，但这些发现为在选定的COVID-19严重患者人群中使用ECMO提供了保证。体外二氧化碳去除一直是研究的热点，以促进低潮气容量通气。REST试验调查了急性低氧性呼吸衰竭患者的体外二氧化碳去除，发现90天死亡率没有差异，体外二氧化碳清除组严重不良事件的发生率增加，包括临床严重出血。在此基础上，不推荐在RCTs外使用体外二氧化碳去除来治疗ARDS。

糖皮质激素

糖皮质激素在ARDS管理中的作用一直长期存在争议。类固醇具有有效的抗炎作用，可能对ARDS有益。COVID-19大流行期间的一个重大进展是，皮质类固醇治疗严重COVID-19患者的皮质类固醇目前已成为COVID-19 ARDS患者的标准护理，人们对其在非COVID-19 ARDS中的作用重新产生了兴趣。在COVID-19大流行之前，许多研究调查了糖皮质类固醇在ARDS中的作用。不幸的是，不同研究的类固醇方案不同（如不同类型、剂量和持续时间），所调查的患者群体存在差异（如早期和晚期ARDS，一些研究在肺保护性通气前进行）。最近，DEXA-ARDS试验调查了中度至重度ARDS患者的高剂量（即每天20 mg，连续5天），然后是低剂量（即每天10 mg，连续5天）。地塞米松组无呼吸机天数增加（组间差异4·8天，95%CI2.57至7·03，p<0.0001），60天死亡率降低（21% vs 36%，组间差异-15·3%，95%CI-25·9至-4·9，p=0.0047）。随后的荟萃分析（999例患者）发现，皮质类固醇的使用有利于死亡率获益（RR0.71,95%CI0.54-0.92）。有证据表明与高血糖有关，但没有某些证据支持其他不良事件，包括神经肌肉无力、胃肠道出血或感染。然而，值得注意的是，一项调查甲泼尼龙在持续ARDS中的早期试验发现，当ARDS发病第14天之后开始使用类固醇时，晚期死亡（即第60天和第180天）的风险增加相关。

对预测的对照事件率和治疗效应（用于告知样本量计算）的错误估计在ARDS RCTs中越来越常见，这可能导致了ARDS中与皮质类固醇相关的证据的不确定性。使用贝叶斯方法，Saha和同事显示了ARDS中皮质类固醇的证据有益，并支持未来研究非covid-19 ARDS患者皮质类固醇的临床试验的优先排序。

ARDS治疗干预的未来发展方向

许多调查ARDS患者药物干预的临床试验并没有显示出益处。未显示出益处的特定药物包括吸入前列腺素、他汀类药物、阿司匹林、表面活性剂、活化蛋白-c、和西韦司他。其他药物，包括β-2激动剂和角质形成细胞生长因子，有良好的临床前数据，也有潜在的危害。

一种新的ARDS治疗方法是间充质基质细胞。这些多能性、塑料贴壁细胞可以多种来源，包括骨髓、脐带或脂肪组织，并具有多效性的免疫调节、修复和抗菌作用。研究ARDS和COVID-19中间充质基质细胞的随机对照试验支持了其安全性，但其有效性尚未确定。虽然间充质基质细胞在靶向ARDS的多种治疗途径方面具有吸引力，但已知它们对其生物微环境有反应，也可能在不同的患者表型中受到异质性治疗效果的影响。

ARDS患者对生物表型和可治疗性状的兴趣，可能对治疗干预反应不同，得到了先前临床试验数据集的有希望的结果的支持。在一项对HARP-2（辛伐他汀用于ARDS）试验的重新分析中，发现43例使用辛伐他汀治疗的高炎症表型患者显著改善了28天生存率。

图2说明在ARDS精确医疗的未来时代，治疗干预措施如何与可治疗的特征相一致。需要继续的转译研究来确定新的可治疗的特征和针对这些特征的治疗药物。ARDS中现有干预措施的个性化方法也可能发挥作用，现有数据集可以证明有助于识别最敏感的人群。

除了最近对生物表型和可治疗性状的鉴定外，适应性平台试验在建立COVID-19有效治疗方法方面的好处已经得到清楚地显示。在此背景下，I-SPY COVID-19试验建立了一个2期平台试验，用于研究COVID-19的新疗法。为了利用这些进展，重要的是要开始一个国际精准医疗平台2期试验，该试验可以纳入可治疗的特征，以测试ARDS患者的新疗法。需要全球科学界（包括ARDS、精准医学和适应性试验设计专家）之间的合作，以推动ARDS精准医学的研究议程向前发展。

ARDS患者的结局

LUNG SAFE（肺安全）研究是对ARDS的流行病学、护理模式和临床结果进行的最大的观察性研究，研究对象为来自五大洲50个国家的459个重症监护病房的29144名患者。在LUNG SAFE研究中，23%需要机械通气的患者患有ARDS。ARDS患者的中位通气时间为8天，重症监护病房住院10天，住院17天。28天死亡率为35%，并随着缺氧的严重程度而增加，严重ARDS患者的死亡率大于40%。考虑到地理经济差异，imic（一项国际多中心前瞻性研究，针对来自10个亚洲中等收入国家的重症监护病房的侵入性通气患者）显示，与LUNG SAFE研究相比，在开始通气时发生ARDS的患者比例较低（7%）。通气实践相似，但结果存在差异，包括更高的死亡率（45%）、更短的通气时间（中位数4天）和更短的重症监护病房住院时间（中位数5天）。差异可能与案例组合中的地理经济变化有关，也可能与资源可用性有关。同样，在其他低收入和中等收入国家也显示出ARDS患者的死亡率过高。

临床试验中患者的结果为ARDS的结果提供了另一个视角。一项对ARDS临床试验对照组28天死亡率的系统回顾显示，死亡率为29%(来自26项试验，2766名患者，随机对照试验中ARDS患者的结果和观察性研究之间存在差异；随机对照试验在患者选择方面限制更大，肺保护性通气通常更严格。此外，临床试验中显示的结果存在异质性（例如，Juschten和同事在2000年至2019年的67项随机对照试验的系统综述中显示，28天死亡率在10%到67%之间），这可能限制了试验结果在临床环境中的普遍性。

尽管来自COVID-19前时代的数据显示，很少有ARDS患者死于不可逆呼吸衰竭（估计根据定义不同而不同，但显示<在1%-9%之间），ARDS对患者死亡率有直接和可测量的影响。与没有ARDS的重症监护病房患者相比，ARDS的死亡率增加了15%。在与脓毒症相关的ARDS中，可归因死亡率高达37%。ARDS患者的回顾性队列中，肺功能障碍是28%的主要死亡原因（其他报告的原因包括脓毒症29%，神经功能障碍17%，心功能障碍10%）。

ARDS患者的流行病学趋势和预后不太可能保持不变。在COVID-19大流行的背景下，对ARDS发病率的估计数远远高于以前的报告，而且结果随着时间和环境的不同而有所不同。COVID-19的流行病学和结果方面存在明显的种族差异。在COVID-19到非COVID-19 ARDS的治疗环境中，即使这些治疗在急性呼吸衰竭的其他原因中存在证据缺口，也仍不清楚。此外，COVID-19对卫生保健系统，特别是呼吸系统和重症监护服务的提供产生了无法估量的影响。这种实践改变可能会改变ARDS的流行病学和结果，未来需要基于大人群的ARDS观察性研究，以告知后COVID-19时代的这些不确定性。

ARDS的后遗症

在身体、认知或心理健康状况方面出现的新的或不断恶化的问题在ARDS的幸存者中很常见。在此，我们讨论了与非COVID-19 ARDS的长期后遗症相关的证据，随后是关于COVID-19 ARDS的新证据。无COVID-19的ARDS幸存者常见的身体特征包括呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽和咳痰）和运动能力下降。呼吸系统症状通常与肺功能损害的程度或放射学异常的程度无关。ARDS的幸存者继续经历一系列的身体疾病相关后遗症的严重疾病（例如，气管狭窄，声带功能障碍，牙齿损伤，和疤痕相关的干预）ARDS的幸存者中创伤后应激障碍的患病率高，病人在8年随访当中，报告率高达四分之一。据报道，多达一半的患者都有持续的抑郁和焦虑的精神症状。ARDS的幸存者已被证明有认知功能障碍，包括执行功能、语言推理、记忆和注意缺陷。

考虑到ARDS幸存者所经历的身体、精神和认知症状的负担，生活质量、就业、社会参与和居住地位都显著下降。Kamdar和他的同事已经表明，44%的ARDS此前有工作的幸存者在1年时失业，5年时有30%从未重返工作岗位。Su和他的同事们发现，五分之一的返回工作岗位的ARDS幸存者随后无法维持工作。在另一项研究中，Brown和他的同事显示，6个月时在家独立生活的ARDS幸存者的比例从先前存在的91%下降到6个月时的45%。ARDS幸存者对保健资源的使用增加，多达40%的幸存者再次入院，其中多达三分之一需要再次进入重症监护病房。ARDS的幸存者在其急性疾病期间已经有很高的死亡风险，但死亡风险仍在长期存在。据报道，1年后的死亡率为11%，5年后上升到20-34%。在急性低氧性呼吸衰竭患者（其中许多患者最有可能患有ARDS）与匹配的非住院成人的比较中，急性低氧性呼吸衰竭患者的晚期死亡率增加了1.9倍。晚期死亡的风险主要归因于急性刺激事件，尽管约30%的死亡风险与低氧血症性呼吸衰竭相关。

关于患有COVID-19的ARDS幸存者的长期预后的报告正在出现，并提供了持续的身体、精神和认知缺陷的证据。有报道称，与COVID-19相关的ARDS患者存在持续间质性肺病，但该证据与非COVID-19 ARDS患者群体的相关性仍不确定。值得注意的是，一些研究显示，与非COVID-19 ARDS人群相比，COVID-19 ARDS患者的健康相关生活质量更好，和工作恢复率更高。然而，COVID-19 ARDS患者在重症监护病房住院前自我报告较低的残疾和较高的健康生活质量相关，因此可能比非COVID-19 ARDS患者在危重疾病后有更大的改善能力。根据基线时的潜在混杂因素进行调整后，霍奇森及其同事显示，有和无COVID-19的危重患者在6个月时新残疾发生率、健康相关生活质量、心理功能和认知功能相似。COVID-19对器官功能的长期影响（包括间质性肺病和各种心脏后遗症）引起了人们对COVID-19相关ARDS幸存者的全部发病率的关注。

在重症护理期间和重症护理后确定干预措施，以改善危重疾病的康复，已被患者及其护理人员视为优先事项。在对英国医院的一项调查中提供重症监护服务的地点，74%为重症监护服务幸存者提供门诊随访服务，18%提供身体康复方案。在国际上，从重症监护病房出院后的随访报告差异很大，对于如何配置这些服务还没有达成共识。来自重症监护病房的幸存者报告了重症监护病房康复计划和同伴支持的好处，但迄今为止还没有循证干预措施来改善ARDS患者的长期预后。危重症护理存活仍然是一个积极的研究领域，正在进行临床试验，调查重症监护病房后住院的潜在干预措施，以及提供面对面或虚拟方案。至关重要的是，未来的ARDS临床试验也应该包括多维的长期结果。

结论

ARDS是一种临床综合征，定义为急性低氧性呼吸衰竭伴双侧胸部影像学浸润。进入大流行后时代，ARDS的流行病学状况存在不确定性；然而，ARDS患者在短期和长期内仍然有相当高的并发症和死亡率。ARDS标准正在修订，并考虑可以解决的限制。ARDS中最佳支持性护理和干预的证据基础继续发展，以解决不确定性领域。随着进入危重病精准医疗的时代，ARDS管理未来努力方向是致力于识别生物表型和可治疗的特征，并提供个性化的治疗干预。

• 上一页
• 1
• 2
• 3
• 下一页