综述：血栓弹力图在内科和外科的应用

在巴比伦的《塔木德经》中，有一个关于Sepphoris四个姐妹的故事，大约2000年前，她们去见Rabban Simeon ben Gamaliel，讲述了一个令人震惊的故事——她们的三个儿子在割礼时流血过多而死。他们想知道第四个儿子是否应该接受割礼。Rabban给出了一个相当明智的回答，简而言之，是“不”。他还说，“有些人的血液很不易凝固，有些人的血液很容易就凝固了。”引用自E.J. Walter Bowie, MD。

出血是世界范围内发病率和死亡率的主要原因，常常由复杂的凝血病引起。血栓弹力图（TEG）是一种测量全血凝固粘弹特性的实验室分析方法。TEG可以识别患有凝血功能障碍的患者，并可以指导血液制品的输注。在创伤、心脏和肝脏外科患者的管理中，TEG与传统凝血试验的相结合对患者的预后存在有益的影响。TEG在非手术出血患者中的研究较少，但它可能有助于凝血障碍和出血的内科患者。

尽管TEG最近才被人们广泛接受，但自1948年由海德堡大学的Helmut Hartert开发以来，它已经使用了60多年。TEG在欧洲的使用情况很有限，意大利的几份出版物在1950年代描述了它在识别出血性疾病方面的作用。20世纪60年代，随着肝移植的出现，TEG获得了临床重视。首肝脏移植是由Thomas Starzl在1963年完成的。Kurt von Kaulla是科罗拉多大学的一名血液学家，他使用TEG来识别尿毒症患者的凝血功能障碍。Von Kaulla在一名患有胆道闭锁的3岁男孩进行首次肝脏移植时出现。男孩的肝脏被切除后出血无法控制，死在手术台上。在整个手术过程中持续监测了一系列TEG和凝血因子水平。TEG曲线轨迹显示出极端的纤溶活性，这种活性只有氨基己酸才能逆转，即使这样也显示出持续的低凝状态。从那时起，Starzl’s在所有的肝移植中都使用TEG来识别凝血功能障碍，并指导输血和止血剂的使用。1963年，Starzl’s将凝血病的管理纳入了他的肝移植流程中：通过一系列的血栓弹力图来监测整个凝血过程，正如Von Kaulla所描述的那样。这些提供了纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解的开始和进展的连续机械光学记录，从而了解凝血的速度和动力学，以及凝块最终硬度的信息。TEG的这种利用表明50多年来它一直具有重要的临床作用。

现有的文献在讨论类似的概念时使用了不同的术语，所以本文中的术语TEG一般是指旋转粘弹性测试。TEG更具体地说，是指一组测量凝血过程中全血动态粘弹性变化的测试中的一个测试平台。当提到这一组时，更一般的术语包括粘弹性法（VEM）或粘弹性止血试验（VHA）。本文将对可用的分析方法之间的差异进行描述。在讨论试验时，将更详细地描述所使用的具体分析方法。

TEG是一种评价全血作为血栓形成和溶解的粘弹性特性的测定方法。该实验包括将一份血液样本放在一个旋转的杯子中，用一根针悬浮在血液中。这根针连接到一根缠绕线和一个机电换能器。由于样本是在含有柠檬酸钠的采血管中收集的，以防止在处理和运输到实验室的过程中凝血，因此必须使用激活剂来启动凝血。将血液样本加热到37°C，并加入钙以螯合柠檬酸盐。最简单的测试不添加任何额外的底物作为活化剂，测试将继续进行。在加入激活剂的同时，杯子开始旋转，随着血液凝固，增加的旋转力从杯子通过形成的凝块转移到针上，并转换为电信号。使用计算机将这些信号绘制成凝块强度与时间的关系图，如图1所示。

TEG中的指标有：反应时间（R时间)、动力学时间（K时间）、alpha角(α)、最大振幅（MA）和30 min时的裂解百分比（Ly30）。R时间是指从实验开始到凝块强度达到2 mm振幅的时间。这与凝血级联反应开始到纤维蛋白及血栓生成时间相对应。凝血因子缺乏和抗凝剂可增加R时间。K时间是指从R时间开始到凝块强度达到20 mm振幅的时间。alpha角(α)由x轴和R点与K线跟TEG曲线相交点的连线组成。α角度值与k值成反比。K和alpha都测量了纤维蛋白形成和交联的速度。MA是凝块强度曲线所达到的最大值。MA由血小板数量和功能决定，其次是纤维蛋白原和其他凝血因子浓度。Ly30是在达到最大振幅30 min后，凝血块强度下降的百分比。Ly30升高表明纤蛋白溶解加快（即纤溶亢进）。

TEG是VHA的一种形式，测量通过全血传递的旋转力，另一种广泛使用的平台被称为旋转血栓弹性测量法（ROTEM）。ROTEM是指针旋转并记录施加在杯子上的力的平台。这两种测试都通过相似的物理推导来测量凝块的硬度，并得出相似的凝块强度随时间的变化图。TEG的结果不能与ROTEM的结果直接互换，每个产品的制造商对测试结果都有特定的正常范围。ROTEM变量称为凝血时间（CT），类似于TEG中的反应时间(R)。ROTEM凝块形成时间（CFT）与动力学时间(K)相似。alpha角在两个平台上保留了其名称和符号；然而，在TEG中，α角是指R线x轴与R-K连续的夹角（K指TEG曲线上与K线相交的点），而在ROTEM中，α度是指x轴和与凝块强度曲线切线之间的夹角。最大凝块硬度（MCF）类似于MA。MCF后30 min（Ly30）的凝块溶解百分比在ROTEM中称为LI30，而在TEG中称为Ly30或CL30。

TEG的指标可受到凝血因子缺乏或功能受损、抗凝药物、血小板计数或血小板功能以及纤维蛋白溶解变化的影响。以下临床情况可导致TEG值异常，将有助于了解TEG及其潜在用途。对于有明显出血和凝血因子消耗的患者以及接受抗凝治疗的患者，R时间将会延长（特别是内源性和共同的途径受抑制的患者）。低纤维蛋白原血症患者α角会降低，如严重创伤、出血、溶栓后、弥漫性血管内凝血和一些终末期肝病患者。在先天性或获得性的异常纤维蛋白原血症中，α角也可能降低，例如，在ESLD或一些自身免疫性疾病中。血小板减少时MA会降低；然而，MA异常的血小板水平可能是可变的，直到出现严重的血小板减少。MA还受到纤维蛋白原水平的影响，特别是在创伤患者中，并且还受到抗血小板治疗的影响。Ly30通常小于3%，但在纤溶亢进中则会更高，如：严重创伤或溶栓治疗中。值得注意的是，凝血功能障碍的两个可能无法被识别并导致“假”阴性检测的重要原因是低钙血症和低体温。因为钙被用来激活凝血，而血液样本被加热到37°C，体外条件可能不能准确地接近这些人群的异常情况。

为了增加对特定凝血曲线的另一层理解，还有一些额外的底物可以作为激活剂同时添加。市售的TEG 6s分析仪包括多个通道，可同时运行以下测试。柠檬酸盐高岭土（CK）通道利用高岭土通过内源性途径激活血液样本中的凝血。柠檬酸高岭土肝素酶（CKH）通道包含肝素酶，如果CKH的R时间明显短于CK通道的R时间，那么医源性肝素可能导致观察到的凝血功能障碍。柠檬酸快速TEG（CRT）利用组织因子通过外源性途径激活凝血，以缩短凝血起始，并在大约10 min内更快地给出MA值。柠檬酸盐功能性纤维蛋白原（CFF）在试验中使用GP IIb/IIIa血小板抑制剂来限制血小板活性，当与TEG CK联合使用时，CFF可以评估血小板和纤维蛋白原对凝块强度的贡献。ROTEM有可用的测试来专门评估外源性和内源性凝血途径（EXTEM和INTEM），异常纤维蛋白原血症对凝块强度的贡献（FIBTEM与EXTEM比较），纤维蛋白溶解（APTEM与EXTEM比较），以及肝素对凝块启动时间的贡献（HEPTEM与INTEM比较）。

根据已知的TEG值异常的原因，在血液制品输注和药物治疗上可以有更多的选择。一般来说，R延长需要血浆代替凝血因子，α降低需要冷沉淀代替纤维蛋白原，MA降低需要血小板或去氨加压素，Ly30升高需要氨甲环酸或氨基己酸。表1展示了移植患者中基于Kang和Wang的输血方案，心脏手术患者中的Redfern和胃肠道出血和肝硬化患者的输血方案。以下几节将进一步讨论TEG在内科和外科实践中的应用的发展。

学习要点：

1. 反应时间(R)测量从凝血级联激活到凝块形成的时间

2. 动力学时间(K)测量从R到凝块强度为20 mm振幅的时间

3. Alpha角(α)是x轴线与凝血开始点（R，2 mm）到凝块强度曲线上K时间和20 mm相交点连线之间形成的夹角

4. 最大振幅（MA）是在实验过程中获得的凝块强度的最大值，从x轴单向测量到曲线上的最高点测量

5. 30 min裂解百分比（Ly30）是在MA达到后持续30 min时，MA的凝块强度下降的百分比

6. R时间的延长可能是由于凝血因子缺乏/功能障碍和抗凝药物。

7. α角减小或K时间延长可能是由于血小板缺乏或血小板聚集功能障碍和纤维蛋白原缺乏或功能障碍所致

8. MA的降低可能是由严重的血小板缺乏、抗血小板治疗或凝血因子/纤维蛋白形成严重紊乱引起的

9. Ly30的增加可能是由于纤溶亢进，如在一些创伤或手术病例中，肝功能衰竭和纤溶药物的使用。

如前所述，TEG至少从1963年起就已被用于移植外科。在Starzl入职匹兹堡大学后，他继续在术中使用TEG。1985年，麻醉师YooGoo Kang和Starzl发表了第一项研究，在肝移植患者中把使用TEG进行凝血监测并以TEG为导向进行血制品替代治疗的患者和无凝血监测的患者对术中止血情况进行了比较。他们发现，在接受TEG监测的患者中，输血和输液量减少了33%。自那以后，有多项试验在肝移植患者比较了TEG监测和无监测的情况，包括2010年Shenchih Wang在台湾进行的一项随机对照试验，所有试验都显示血液制品使用率下降，患者预后相同。

其他广泛使用TEG的外科领域有心脏外科和创伤外科。心脏外科尤其需要密切监测患者的凝血情况，因为术中低温和体外循环会引起显著的止血功能变化。在美国，心脏外科消耗了20%的现有血液供应。在一些病例中，在围手术期输血的患者占83%。Andrew Westbrook于2009年在澳大利亚Alfred医院发表了第一项针对心脏手术患者的随机对照试验，把TEG引导输血与常规治疗进行了比较。他们发现TEG组的总血液制品使用量减少了58.8%，并有改善短期结果的趋势。2017年，Moront, Fleming, 和Redfern对681名患者进行的大型干预前试验显示，平均血液制品单位减少了40%，降低了再手术风险，减少了术后住院时间（LOS），降低了6个月死亡率。

创伤外科是另一处利用TEG来识别凝血功能障碍和指导治疗的专业。创伤是全球15-49岁人群死亡的主要原因。在大血管创伤的患者中，因出血导致死亡者高达89%，其中一半的死亡发生在控制大出血部位后。创伤外科医生指出，“血粘性循环”或“致命三联征”的概念是患者在最初损伤后最危险的临床挑战。致命三联征是指凝血功能障碍、酸中毒和低温，在许多创伤患者中由于失血性休克，医源性复苏恶化，包括低温晶体的输注进一步稀释凝血因子，加重低体温和酸中毒。创伤时凝血功能障碍的存在显著增加了死亡的风险。人们已在创伤患者注意到了原发性纤溶，TEG也已被用于识别创伤中患有具这种临床情况的患者。TEG监测发现低凝状态与损伤严重程度评分和需要大量输血相关。TEG已被用于识别创伤中发生的纤溶亢进。Eduardo Gonzalez发表了第一项随机对照试验，该试验纳入了符合大量输血方案标准的创伤患者，比较了基于TEG的复苏与常规凝血试验的复苏。他发现以TEG为导向的治疗提高了生存率，减少了血浆和血小板输注量。在同一组患者中定义了快速TEG用于指导输血的最佳监测值。

学习要点：

1、在肝移植中，基于TEG的输血减少了血液制品的使用，但没有恶化临床结局

2、在心脏和创伤外科中，以TEG为导向的输血方案显示血液制品利用降低，预后改善，包括死亡率降低。

直到最近，TEG在内科学亚专科中的使用频率得到了提升。最有前途的研究领域是肝硬化。在肝硬化患者中，有多种因素导致低凝状态，包括除因子VIII（由内皮细胸产生）外的所有凝血因子缺乏，血小板减少很常见，30%-46%的肝硬化由于组织纤溶酶原激活物（tPA）清除降低而导致纤维溶增加。还有一些导致高凝状态的因素：蛋白C和蛋白S浓度降低，ADAMTS-13降低，vWF清除率降低，纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）增加。因为止血方面的这些改变，尽管PT和肝硬化水平升高，但肝硬化仍会导致血栓形成的风险增加，特别是当代偿与围手术期出血的风险增加无关时。门静脉高压和肝功能衰竭的进展是导致这些临床事件的最重要的因素。Armando Tripodi已经发表了大量关于肝硬化凝血病障碍的文章，并证明TEG可以更能反映肝硬化患者的止血状态。他的研究发现PT/INR和R时间之间的相关性很小。代偿性肝硬化时TEG值正常，急性感染时R、K和α则为明显的低凝表现。临床上，TEG已用于PT升高的计划接受手术的肝硬化患者。在一项研究中，没有显示出低凝状态的肝硬化患者则没有血制品的暴露。停用血制品并不影响临床结局，包括出血并发症。当输血的目标为INR < 1.8和血小板计数超过50000/µL时，100%的肝硬化患者在手术前接受了被输血。当输注到目标为R时间小于40 min，最大振幅超过30 mm时，只有16.7%的患者接受输注。关于胃肠道出血和TEG的应用，TEG显示出的低凝状态与内镜干预后再出血的风险增加相关。这里需要强调的是静脉曲张的发展，而上消化道出血的风险与凝血功能障碍无关。综合这些研究，现在很清楚，PT延长和血小板轻度或中度减少并不值得作为非出血性肝硬化患者输注血制品的适应症。

高凝状态可以通过TEG来识别，其结果与用于识别低凝状态的检测结果相同。与正常范围相比，R降低、α增加、MA增加和Ly30降低可能提示高凝状态。在创伤患者中TEG显示出高凝状态，则静脉血栓栓塞的风险增加。有证据表明，COVID-19患者是另一个经TEG来识别的高凝状态人群。

在COVID-19大流行期间，COVID-19确诊患者的静脉和动脉血栓事件发生率高于预期。在欧洲和中国的队列中，20%-30%的患者有临床血栓事件，最常见的是静脉血栓栓塞，但也有缺血性中风和心肌梗死增加的报告。在60%的COVID-19尸检中发现了纤维蛋白微血栓。对TEG在识别COVID-19相关凝血功能障碍和指导血栓预防和抗凝方面的效用进行了研究，结果好坏参半。一些研究人员发现低凝状态（MA降低）与VTE相关，可能与消耗性凝血功能障碍有关。其他研究人员发现Ly30降低，表明低纤溶是VTE的准确预测因子，但这些发现受到了最近更多文章的挑战。

一般来说，使用TEG和粘弹性测试进行凝血监测是一个不断扩大的研究领域，并且已经在手术出血和一些非手术患者中是否需要输血显示出较好的前景。在未来，TEG可能有更多的证据支持其在理解高凝状态和以TEG导向的高凝状态治疗中的临床意义。

学习要点：

1、在肝硬化中，INR反映了肝合成功能较差，但不能准确诊断低凝状态

对于肝硬化患者，术前以纠正R时间和MA值为导向来输注FFB和血小板的，与以常用的INR水平和血小板水平安全截断值为导向相比，接受输注的FFP和血小板量则明显减少。

一个尚未得到回答的重要问题是，在胃肠道出血、特别是肝硬化的患者中，以TEG为导向的输血是否比常规治疗标准更有益。有回顾性综述和病例系列描述了TEG在胃肠道出血肝硬化患者中的应用（预测内镜后再出血与纠正凝血功能障碍）。2019年，Manoj Kumar和他的团队在印度新德里撰写了第一篇个随机对照试验文章，把TEG引导输血与非静脉曲张上消化道出血肝硬化患者的标准治疗进行了比较。他们发现，TEG组使用的血液制品明显更少。在标准治疗组中，87.2%的患者输血了所有三种FFP、冷沉淀和血小板，而TEG引导的患者中只有26.5%的TEG引导的患者接受了所有三种治疗。标准治疗组的所有患者都至少接受了上述一种血液制品，而TEG引导组中有14.3%的患者没有接受FFP、血小板或冷沉淀。其他主要终点有死亡率、出血控制失败、未能预防再出血，且无显著差异。该试验纳入了96例患者，并显示出改善死亡率和出血控制的趋势，还需要通过更大规模的试验来进一步探索。

学习要点：

在肝硬化背景下的非静脉曲张上消化道出血中，与标准治疗相比，以TEG为导向的输血策略，可导致血液制品使用率显著减少，且临床结局果无差异。

TEG的适应症可能很快就超出对出血患者的评估。在PT/INR提供关于凝血状态的充分信息方面还充分的其他医学领域也对其进行了研究。弥漫性血管内凝血（DIC）是脓毒症和脓毒性休克的常见并发症。我们将两个或多个TEG值的低凝状诚与国际止血和血栓形成学会DIC评分系统的明显DIC进行了比较。在具有两个或两个以上低凝TEG值的患者中，显性DIC的敏感性和特异性分别为92%和81%。在美国还没有批准用于评估新型口服抗凝药物止血效果的方法。R时间已被证实为对识别治疗性新型口服抗凝药物血清水平具有较高的敏感性和特异性。有一个病例系列使用TEG来识别抗磷脂综合征患者的凝血状态。狼疮抗凝剂、抗心磷脂抗体或β-2糖蛋白-1抗体阳性的患者基线PT和PTT延长，但这在确定血栓或出血性风险方面是不可靠的。尽管PTT升高，但在一个病例系列中，TEG值通常是正常的。

TEG在产后出血（PPH）的应用是一个新兴的受关注领域，与非创伤性出血有些相似之处。在产后出血时接受即时粘弹性测试的患者显示，血小板、FFP和红细胞输注较少，术后入住ICU和剖宫产子宫切除术的发生率较低。其他回顾性队列研究表明，在产后出血中，TEG可以快速检测低纤维蛋白原血症和血小板减少症，从而能够快速识别凝血障碍。观察性研究表明，床旁粘弹性测试可以减少产后出血期间给予的FFP量，而没有止血失败发生。缺乏更大规模的研究和PPH的随机对照试验是一项阻碍。最近的系统综述阐明，在这一领域有越来越多的文献表明TEG和ROTEM可以用来指导输血，并阐明妊娠后的高凝血血状态变化。

对凝血和凝血功能障碍的理解是上个世纪的一项重大成就，而TEG是一个在医学文献越来越受到关注的课题。外科和麻醉医生在这一领域的贡献表明，TEG提供了常规凝血检测不能提供的关于凝血特性的信息，并且在许多患者中可以避免输注新鲜冷冻血浆、冷沉淀和血小板。对非手术或非创伤患者的研究量仍然有限。一个令人感兴趣的领域是评估肝硬化患者的凝血特征，其中凝血酶原时间的延长确实与肝病的严重程度相关，但并不能独立预测出血风险。仍需要更大规模的研究来确定TEG是否可以用于其他凝血功能障碍的人群。

5个问答：

1、问：肝硬化患者的凝血酶原时间PT与反应时间R密切相关。是对还是错？

   答：借。肝硬化中的凝血酶原时间并不是肝衰竭低凝状态的准确指标。PT升高是肝病中合成功能障碍程度的一个指标，但患者可能是高凝或低凝的。在肝硬化患者中，PT与R时间无显著相关性

2、问：20岁男性有血友病A，因子VIII缺乏症，无其他病史。他目前没有接受任何药物治疗。他近期也没有任何出血，细胞计数和分类显示正常。该患者的一个或多个TEG参数可能会出现异常，是对还是错？

  答：对。R，或反应时间，测量从凝血级联激活到纤维蛋白交联启动和凝血块形成的时间。在血友病中，因子VIII的缺乏会延迟凝血级联反应，而因子VII的活性与R时间相关。

3、问：氨甲环酸的给药有望逆转凝血功能障碍患者的异常最大振幅。是对还是错？

答：错。氨甲环酸（TXA）和ϵ-氨基己酸（EACA）抑制纤溶酶原活化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解。在30 min时的裂解（Ly30），根据达到最大振幅后30 min凝块强度损失的百分比来衡量纤维蛋白的溶解量。TXA在减少Ly30方面的影响是可预见的。而对MA的任何影响都是不可预测的。

4、问：在接受手术前，输血纠正INR的肝硬化患者比输血纠正TEG参数的患者接受了更多的血液制品输注。是对还是错？

答：对。在De Pietri的一项试验中，与输注到目标R时间< 40 min和MA >30 mm的患者相比，以INR < 1.8为目标的肝硬化患者输血更频繁，并有更多的血制品量。两组间在并发症方面无差异。

5、问：在肝硬化非胃底静脉曲张的上消化道出血中，以TEG导向的的输血导致死亡率的改善。是对还是错？

答：错。目前唯一的一项由Kumar在印度对肝硬化上消化道出血患者的研究发现，在以TEG导向的治疗中，血液制品输注量明显减少。两组之的并发症（包括未能控制出血、再出血和死亡率）相似。目前有证据表明以TEG为导向的输血策略在改善死亡率方面具有优势的人群是：心脏外科和创伤外科患者。