感染性休克患者早期使用去甲肾上腺素时机

摘要

在感染性休克期间，通常只有在纠正循环衰竭的低血容量成分后才开始输入血管升压药，即使是最严重的患者。然而，在某些情况下，应考虑在液体复苏的同时早期给予去甲肾上腺素。低血压持续时间和深度严重影响脓毒性休克患者的预后。然而，动脉压对容量扩张的反应是不恒定的、延迟的和短暂的。在严重危及生命的低血压情况下，仅依靠液体恢复血压会不适当地延长低血压和器官灌注不足。相反，去甲肾上腺素可迅速升高并更好地稳定动脉压。通过结合静脉肾上腺素能受体，将部分非应激血容量转化为应激血容量。如在感染性休克患者中观察到的那样，它增加平均体循环充盈压，并增加液体诱导的平均体循环充盈压的增加。如一些动物研究所示，这改善终末器官灌注。两项观察性研究使用倾向性评分比较感染性休克患者早期和晚期给予去甲肾上腺素的情况，结果显示早期给予去甲肾上腺素降低补液量和28天死亡率。相反，在另一项基于倾向评分的研究中，休克诊断后1小时内给予去甲肾上腺素增加28日死亡率。唯一一项比较早期单独给予去甲肾上腺素和安慰剂随机对照研究表明，以0.05µg/kg/min的固定剂量持续给予去甲肾上腺素，并以开放标签添加去甲肾上腺素，结果显示休克控制的发生率高于安慰剂组。应根据患者的情况选择早期开始给予去甲肾上腺素。从逻辑上讲，应首先针对重度低血压患者，即动脉张力很低，如舒张压较低(如≤40 mmHg)或舒张性休克指数较高(如心率/舒张压≥3)所提示的患者。对于可能发生液体蓄积或液体蓄积特别有害(如急性呼吸窘迫综合征或腹内高压)的患者，也应考虑早期给予去甲肾上腺素。

背景

在感染性休克期间，使用血管加压药(首先是去甲肾上腺素)以恢复组织灌注压。很长一段时间以来，即使是在最严重患者中，我们的原则是在纠正循环衰竭的低血容量成分后才开始使用血管加压药。然而，应考虑在液体复苏的同时更早地开始使用去甲肾上腺素。根据拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign)指南，开始外周输注可以避免去甲肾上腺素给药延迟。由于这在使用小剂量时是安全的，因此真正的问题是:早期开始使用去甲肾上腺素的优势可能是什么?

只有早期应用升压药物才能迅速纠正严重低血压

低血压的持续时间和深度与脓毒性休克的不良结局密切相关。容量扩张可能引起不同的动脉压反应，首先是因为它对每搏输出量的影响是不恒定的、延迟的和短暂的，其次是因为动脉弹性是可变的，而动脉弹性决定了液体引起的流量变化和动脉压变化之间的关系。在严重危及生命的低血压情况下，仅依靠液体恢复血压可能会不适当地延长低血压，从而导致器官灌注不足。相反，去甲肾上腺素可迅速升高动脉压，其剂量可根据动脉压目标进行调整。

补液和去甲肾上腺素协同增加心输出量

去甲肾上腺素通过与静脉肾上腺素能受体结合，将部分非应激血容量转化为应激血容量。从而增加体循环静脉回流的上游压力，即平均体循环充盈压(Pmsf)。这种液体样效应已在感染性休克患者或心脏手术后得到证实。这种Pmsf的增加导致心脏前负荷显著增加，在前负荷反应性的情况下，心输出量显著增加。一旦开始，去甲肾上腺素甚至可能增加未来液体负荷的有效性。一旦静脉储存库被去甲肾上腺素收缩，输注的液体比在扩张的静脉系统中扩散时更能增加压力血容量。在感染性休克患者中，被动抬腿试验(类似于补液试验)对Pmsf的影响在较大剂量时大于较小剂量去甲肾上腺素时。去甲肾上腺素和液体的这些协同作用可减少感染性休克初始复苏所需的总液体量，而这与死亡率增加相关。除去甲肾上腺素和液体之间的这种前负荷相关协同作用外，心输出量的改善可能是通过增加心脏收缩力来实现，这可能与β肾上腺素能刺激或改善冠状动脉灌注有关。最后一个问题当然是早期去甲肾上腺素能否改善组织灌注和/或器官功能。只有实验数据。在对内毒素休克动物进行的两项研究中，在补液的基础上加用早期去甲肾上腺素改善了心输出量，增加了肠道微血管血流量，并减缓了乳酸水平的增加。

感染性休克早期给予去甲肾上腺素可能改善临床结局

在比较早期和晚期给予去甲肾上腺素的观察性研究中，有3项使用倾向评分。Ospina-Tascon等人和Xu等人表明，早期给予去甲肾上腺素(分别在休克诊断后1小时和3小时内)可减少补液量和28日死亡率。相反，在另一项基于倾向评分的研究中，休克诊断后1小时内给予去甲肾上腺素增加28日死亡率。与Ospina-Tas-con等人的研究的主要区别在于后者评估了组织灌注和前负荷反应性。到目前为止，只有一项随机对照研究比较了早期单独给予去甲肾上腺素和同时给予安慰剂。Permpikul等将310例感染性休克患者随机分为两组，一组以0.05µg/kg/min的固定剂量持续给予早期去甲肾上腺素，另一组给予安慰剂。如果血压未恢复，则两组均允许开放标签给予去甲肾上腺素。在“早期去甲肾上腺素”组中，主要结局(即在最初6小时内休克控制)的达标率高于另一组。在最近的CLOVERS研究中，患者被分配接受24小时限制性补液策略(优先使用血管升压药和较低的补液量)或开放性补液策略(优先使用血管升压药之前较高的补液量)。两组的第90日死亡率无差异。然而，本研究未单独测试去甲肾上腺素的早期给药。随机分组时，1/5的患者接受了血管加压药治疗，在限制性液体治疗组和宽松性液体治疗组中，这一比例仅增加至59%和37%。因此，随机试验并无明确证据表明早期给药可改善生存，但迄今收集的大多数数据至少提示这种方法是安全的。

去甲肾上腺素给药时机应个体化

从早期给予去甲肾上腺素的预期效果来看，它应该首先用于严重低血压的患者，即使对其水平没有共识的定义。另一方面，它应用于动脉张力非常低的患者，如舒张压低(例如≤40 mmHg)或舒张休克指数高(心率/舒张压)(例如≥3)。动脉弹性的计算可以识别需要去甲肾上腺素纠正低血压的患者，但这种方法需要心输出量监测仪，而在复苏的早期阶段是不可用的。对于在低血压之前已经发生积液的患者，也应考虑早期给予去甲肾上腺素(无尿患者，在低血压发生之前接受了大量液体)，或那些积液特别有害的患者(如急性呼吸窘迫综合征，左或右心室衰竭，(图1)。正如Ospina Tascon等人的研究(图1)所述，根据生理需求和负荷前反应性评估，去甲肾上腺素使用应与合理的液体给予同时进行。

结论

严重血管麻痹和/或有高液体超载风险的患者在休克时早期给予去甲肾上腺素，并采用个性化的液体给药策略。

感染性休克患者早期使用去甲肾上腺素时机