去甲肾上腺素的代替药物，如何选择？

脓毒性休克中去甲肾上腺素的代替药物：什么药物？什么时候？

去甲肾上腺素的代替药物——如何选择？

摘要：

血管加压药是脓毒性休克患者血流动力学管理的基石。去甲肾上腺素目前被推荐作为一线血管加压药。除去甲肾上腺素外，还有许多具有特定性质和(或)优势的强效血管升压药，在激活特定受体后通过不同途径作用于血管；这可能对脓毒性休克患者有意义。不再推荐脓毒性休克患者使用多巴胺，因为其与较高的心律失常发生率相关，但在死亡率或器官功能障碍方面没有任何益处。肾上腺素目前被认为是一种二线血管加压药物，因为与去甲肾上腺素相比，肾上腺素相关的代谢和心脏不良反应发生率更高。然而，在无法获得去甲肾上腺素的情况下或难治性脓毒性休克合并心肌功能障碍的患者中，可考虑使用该药物。由于其对死亡率和肾功能的潜在影响以及其减少去甲肾上腺素的作用，在脓毒性休克和持续动脉低血压患者中，血管加压素被推荐作为二线血管加压药治疗，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。然而，两种合成的血管加压素类似物，即特利加压素和selepressin，尚未用于脓毒性休克患者的治疗，因为它们的使用与较高的指缺血发生率相关。最后，对于脓毒性休克患者，尤其是最严重的病例和/或需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者，血管紧张II似乎也是一种很有前景的血管加压药。然而，由于证据有限和对安全性的担忧(由于与血管加压素显著活性相关的潜在不良反应，安全性仍不明确)，血管紧张素II目前不建议用于脓毒性休克患者。我们需要通过进一步研究来更好地确定这些血管加压药在这些患者治疗中的作用。

介绍：

脓毒性休克是患者入住重症监护病房(ICU)的主要原因之一，具有较高的病死率和发病率。它涉及危及生命的器官功能障碍，包括血容量不足、血管扩张、心功能障碍和微循环障碍。大循环障碍导致氧供和氧输送失衡，导致组织灌注不足和细胞缺氧。然而，微循环障碍导致末梢氧摄取和组织氧合受损。

脓毒性休克以血管扩张和心功能不全为主要特征。因此，早期血管加压药治疗是脓毒性休克患者血流动力学管理的基石，因为单纯的液体复苏不能恢复血管张力和心功能。大量可用的血管升压药旨在平衡全身炎症反应综合征的血管舒张作用。其中一些是天然激素，通过特异性受体激活发挥血管加压活性(去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和血管紧张II);然而，大多数最新的血管加压药(如selepressin)是天然激素的类似物。

迄今为止，去甲肾上腺素被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药治疗。去甲肾上腺素是一种强效α和β1肾上腺能激动剂，对β2受体几乎没有活性。因此，它与受体结合后诱导平滑肌细胞内钙离子浓度增加。通过其𝛼肾上腺素能效应引起动脉和静脉血管收缩来发挥血管升压活性。因此，它通过增加动脉舒张压来增强冠状动脉血流。去甲肾上腺素还通过增加平均体循环充盈压和静脉回流压力梯度来增加静脉回流。它通过β1刺激对双侧心室产生正性肌力作用，但程度低于其升压活性；经典的负荷依赖性收缩功能参数和相对的负荷非依赖性参数(如左心室整体纵向应变)证明了这一点。值得注意的是，由于继发于动脉压升高的压力反射，使用去甲肾上腺素时β1诱导心动过速的作用有限。因此，去甲肾上腺素增加心输出量而不增加心率或心肌耗氧量。它还可能改善微血管血流受损的脓毒症休克患者的微循环。

虽然去甲肾上腺素目前被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药，但有一些证据提示，对这些患者应限制肾上腺素能血管加压药的处方，并应考虑其他血管加压药。首先，由于α1-肾上腺素能受体下调，重度脓毒性休克患者通常需要非常大剂量的去甲肾上腺素才能成功实现血流动力学。但也可能引起室性心律失常、出血、腹腔缺血、急性肠系膜缺血等不良反应。特别是，大剂量去甲肾上腺素的使用与更频繁的心房颤动、可能诱导氧化应激和对心肌细胞的损伤和内脏循环的可能改变相关。其次，由于儿茶酚胺引起的心脏毒性，大剂量儿茶酚胺的使用(称为“血管加压药负荷”)，不考虑目标平均动脉压(MAP)，与脓毒性休克患者的死亡率直接相关。第三，去甲肾上腺素(而非血管加压素)可能通过抗炎作用失调免疫反应，从而改变与脓毒症相关的免疫调节，从而通过持续肾上腺素能刺激促进脓毒症诱导的免疫麻痹。结合这些发现，提出了“去茶酚胺化”(decatecholamization)的概念，即限制脓毒性休克患者使用肾上腺素能血管加压药，而支持其他非肾上腺素能血管加压药。因此，许多其他具有特定性质和/或优势的药物，在激活特异性受体后通过不同途径作用于血管，可能成为脓毒性休克患者的有效血管加压药。尤其是这些其他血管加压药可能对难治性休克患者有意义，难治性休克最近被定义为“当患者接受超过0.25 μg/ (kg·min)的去甲肾上腺素治疗时，血管活性治疗的升级未能恢复足够的组织灌注，可在无血容量不足的情况下出现持续性动脉低血压和灌注不足的状态”。

这篇综述讨论了脓毒性休克患者治疗中不同的血管加压药及其各自的适应证。表1总结了脓毒性休克患者血管升压药关键随机试验的主要结果，图1总结了脓毒性休克患者血管升压药治疗的建议。

去甲肾上腺素的代替药物——如何选择？

多巴胺：

多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的直接生理前体，具有剂量依赖性生理效应。在低剂量(<5 μg/kg/min)下，多巴胺通过激活位于脑、冠状动脉、肾和肠系膜血管的D1受体诱导血管舒张，而对动脉压没有影响。在中等剂量(5-10 μg/kg/min)，它通过激活β1-肾上腺素能受体发挥变时和正性肌力作用。在高剂量(10-20 μg/kg/min)下，它通过激活α-肾上腺素能受体表现出类似于去甲肾上腺素的血管加压活性。

由于输注速率和血浆水平之间不可预测的关系，多巴胺的作用存在相当大的个体差异。在多中心随机SOAPII研究中，1679例休克患者中比较了多巴胺和去甲肾上腺素；该队列中60%的患者发生了脓毒性休克。脓毒性休克患者的28天或其他(ICU、住院、6个月和12个月)死亡率无差异。接受多巴胺治疗的患者在最初24小时内尿量较多，但在随机分组后长达36小时内心率也较高。然而，在不需要器官支持的天数方面，两组没有差异。值得注意的是，使用多巴胺与心律失常(最常见的是心房颤动)的发生率增加2倍相关。由于这些原因，不再建议脓毒性休克患者使用多巴胺。

肾上腺素：

肾上腺素是第一个被发现的肾上腺髓质肾上腺素；是β1和β2受体的一种有效激动剂。肾上腺素通过其𝛼肾上腺素能效应发挥其血管加压活性(具有明显的动脉和静脉血管收缩)；它的正性肌力和变时作用比去甲肾上腺素更明显，是由β1刺激介导的。

在脓毒性休克患者中，肾上腺素与去甲肾上腺素(CAT研究)、去甲肾上腺素和多巴酚丁胺(CATS研究)、肾上腺素和血管加压素进行了比较。虽然肾上腺素的使用与死亡率降低、血流动力学成功的时间缩短或更快地停用血管加压药从未无相关，但与乳酸酸中毒和心律失常相关，因此导致13%的患者因使用肾上腺素而停药。肾上腺素诱导的乳酸酸中毒是位于骨骼肌细胞表面的β2-肾上腺素能受体激活的一种众所周知的代谢效应。这种β2活性刺激骨骼肌Na+ /K+ – ATP酶并加速有氧糖酵解，从而增加细胞内丙酮酸和乳酸的产生。在这种情况下，值得注意的是，肾上腺素诱导的乳酸酸中毒是一个生理过程，不能反映休克的严重程度。

虽然肾上腺素的使用并未增加缺血性不良反应或急性肠系膜缺血的发生率，但实验性和人体研究提示，肾上腺素可能损害内脏循环。由于与去甲肾上腺素相比，肾上腺素对代谢和心脏的不良反应发生率更高，并且对微循环有潜在的有害作用，因此目前认为肾上腺素是脓毒性休克患者的二线血管加压药。在无法获得去甲肾上腺素的情况下，在去甲肾上腺素相当昂贵(肾上腺素较便宜，但疗效相当)的发展中国家，或难治性脓毒性休克和心肌功能障碍患者中，可考虑使用该药物。

加压素及其类似物：

血管加压素及其合成类似物(selepressin和特利加压素)是非肾上腺素能血管加压药，其活性取决于它们与三种不同受体的结合，而这三种受体均对血浆渗透压、血容量和动脉压敏感。这些受体包括：(1)V1a受体，位于血管平滑肌细胞上，诱导血管收缩；(2)V1b受体主要分布于垂体前叶和胰腺，刺激促肾上腺皮质激素轴，促进胰岛素分泌；(3)V2受体，定位于肾小管细胞，诱导水通道蛋白2募集并导致水的重吸收。

虽然血管加压素具有多效性，对不同受体的亲和力相似，但其类似物表现出血管选择性。Selepressin是一种选择性V1a受体激动剂；它具有明显的血管升压活性，可减轻脓毒症引起的血管舒张、血管渗漏和组织水肿。特利加压素主要是一种V1a受体激动剂，但也可与V1b和V2受体结合。因此，理论上，Selepressin和特利加压素比血管加压素具有更少的V2受体激活相关的肾脏和内皮毒性。

血管加压素：

血管加压素是一种由下丘脑产生并储存在垂体后叶的九氨基酸肽。血浆渗透压升高(由下丘脑渗透压感受器监测)和/或血容量或血压降低(由颈动脉窦、左心房和肺动脉压力感受器监测)时释放。虽然其血管加压素的活性在健康受试者中相当低，但在脓毒性休克患者中显示出相当强的血管加压药活性。除了血管升压活性外，它还通过小剂量激活V1受体降低肺动脉压力，并通过诱导输出血管收缩改善肾功能；理论上，这导致肾小球肾灌注压增加，从而增加肾小球滤过，如利尿和肌酐清除率的增加所证实。最后，加压素可能与类固醇相互作用。在脓毒症实验模型中，血管加压素刺激促肾上腺皮质激素轴，导致肾上腺糖皮质激素的产生，类固醇可能使组织对前者的血管加压素活性敏感。然而，在脓毒性休克患者中，血管加压素和皮质类固醇之间的潜在相互作用仍有待阐明。虽然血管加压素在肠系膜、冠状动脉和脑循环中引起的血管收缩似乎比去甲肾上腺素少，但它以剂量依赖性方式引起皮肤血管收缩。

血管加压素在脓毒性休克早期释放，导致血液水平达到峰值。在脓毒症的后期阶段，在1 / 3的脓毒性休克患者中可以观察到矛盾的血管加压素功能不全，提示在这种情况下，它可能是一种有趣的血管加压药。这种血管加压素功能不全可能由以下原因解释：(1)血管加压素储备减少；(2)压力反射环路和渗透调节受损的自主神经功能障碍和/或自主神经中枢的神经元凋亡增加。对脓毒性休克患者进行的几项先导性临床研究发现，血管加压素对血流动力学有潜在有益作用，这与去甲肾上腺素的保护作用和肾脏保护作用相关。VASST研究是迄今为止最大的关于血管加压素的随机临床试验，在778例脓毒性休克患者中比较了血管加压素和去甲肾上腺素。两组在28天和90天死亡率和器官衰竭发生率方面无差异。但病情较轻的患者接受血管加压素治疗的28 d病死率较低；值得注意的是，休克严重程度和死亡率之间的交互作用检验并未证实这一发现。VASST研究的事后分析表明，根据Sepsis-3判定为较轻的病例中，使用血管加压素降低了死亡率。研究结果还表明，对于有发生急性肾损伤风险的脓毒性休克患者，给予血管加压素对肾功能有保护作用，肾功能恶化程度较小；需要肾脏替代治疗的患者比例较低。最后，分析还表明，在接受血管加压素和氢化可的松联合治疗的患者中，使用血管加压素降低了死亡率。然而，在409例脓毒性休克患者(休克发生后6小时内)中进行的析因、双盲、随机临床试验VANISH研究表明，血管加压素和氢化可的松之间没有相互作用。使用血管加压素既不能降低无肾衰竭天数，也不能降低死亡率。最近一项包括1400例脓毒性休克患者的荟萃分析证实，使用加压素与死亡率的降低无关，但倾向于与较少使用肾脏替代疗法有关。

尽管在VASST和VANISH研究中，血管加压素与去甲肾上腺素相比缺乏优效性，但必须指出的是，血管加压素通过减少去甲肾上腺素的用量而具有减少去甲肾上腺素用量的作用。血管加压素组和去甲肾上腺素组的严重不良反应发生率相似。最近的荟萃分析表明，在脓毒性休克患者中使用血管加压素与指缺血和腹泻的增加相关，但与心律失常的减少相关。

床旁使用血管加压素：

对于正在接受去甲肾上腺素治疗并有持续性动脉低血压的脓毒性休克患者，目前建议使用血管加压素作为二线血管加压药治疗，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。添加血管加压素的阈值仍不清楚，但0.25-0.50 μg/ (kg·min)的去甲肾上腺素剂量可能足以启动血管加压素。与其他血管升压药不同，血管加压素的剂量不是根据临床应答情况进行调整。推荐的固定剂量为0.03单位/分钟，尽管在临床试验中加压素的给药剂量高达0.06单位/分钟。考虑到血管加压素引起缺血的潜在较高风险，这种血管加压素不应或慎用于有不稳定冠脉综合征、已知的肠系膜缺血、雷诺现象、系统性硬化或其他血管痉挛性疾病的患者。关于血管升压素撤离，有人提出，在同时接受去甲肾上腺素和血管加压素治疗的脓毒性休克患者中，首先撤离血管加压素可能与较高动脉低血压发生率相关，但对死亡率或ICU住院时间无影响。

特利加压素

特利加压素是具有更高血管选择性的血管加压素合成类似物，是一种前体药物，可通过内皮肽酶转化为血管加压素。因此，特利加压素的半衰期比血管加压素长。只有少数研究比较了其与去甲肾上腺素在脓毒性休克患者中的疗效。特利加压素单用或与其他血管加压药联用，剂量和患者情况各不相同。

比较特利加压素和去甲肾上腺素作为脓毒性休克一线血管加压药或治疗的最大多中心随机对照试验纳入了526例患者。因为无效而停止。在第一周内，两组患者的28天死亡率、不使用血管加压药的天数或序贯(脓毒症相关)器官衰竭评估(SOFA)评分的变化没有差异。然而，在接受特利加压素治疗的患者中，严重不良反应的发生率较高，包括指缺血(但不是急性肠系膜缺血)和腹泻。然而，最近的荟萃分析并没有发现使用特利加压素与更多的不良反应相关。

Selepressin

Selepressin是最近开发的血管加压素的合成类似物和纯V1a激动剂。在脓毒症实验模型中，使用Selepressin可减轻内皮屏障功能障碍、血管舒张、毛细血管渗漏、肺水肿和促炎细胞因子释放。

只有两项主要研究评估了Selepressin对脓毒性休克患者的效果。第一项试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，包括53例早期脓毒性休克患者，结果显示，与安慰剂相比，Selepressin可以在维持足够MAP、改善液体平衡和缩短机械通气时间的同时，更快地撤离去甲肾上腺素。第二项是SEPSIS-ACT研究，这是一项适应性2b/3期随机临床试验，在纳入828例患者后因无效而终止。Selepressin的使用与30天内不使用呼吸机和血管加压药的天数增加无关，也与任何关键次要终点(90天死亡率、不使用肾脏替代疗法的天数和不住ICU的天数)无关。接受Selepressin治疗的患者有较高的MAP水平、较低的去甲肾上腺素需求、较少的心血管功能障碍、较高的尿量和较低的液体平衡，未见较高不良反应发生率。到目前为止，特利加压素和Selepressin没有在脓毒性休克患者的治疗中发挥作用。

血管紧张素II：

血管紧张素II是血管紧张素I被血管紧张素转换酶裂解后产生的一种活性八肽，在肺内分泌。血管紧张素转换酶来源于血液循环中血管紧张素原的裂解；后者在肝脏中由肾素(一种在肾脏中合成的蛋白酶)合成。血管紧张素II的所有效应主要是通过与血管、肾脏、脑和心脏中的1型受体(属于G蛋白偶联受体超家族)结合来介导的。除了其经典的心血管效应(调节动脉压、调节醛固酮合成和血管加压素释放以及调节水盐平衡)，血管紧张素II还可能发挥炎症、促增殖和促纤维化作用，这些作用与肿瘤和移植途径有关。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在脓毒性休克中的作用

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血管紧张素II和醛固酮的合成，这是脓毒性休克患者恢复动脉压的主要生理和适应性机制之一。血管紧张素II通过收缩静脉和动脉发挥血管升压活性，并调节局部血流，尤其是肾脏血流。然而，在脓毒性休克患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活可能是有害的。事实上，过度的血管紧张素II合成可导致明显的血管收缩，增加急性肠系膜缺血和微血管血栓形成的风险，尤其是血管功能受损(吸烟者和老年患者等)和线粒体功能受损的患者。这可导致氧化应激和内皮损伤。

实验研究表明，脓毒症病例中，血管紧张素II受体要么下调，要么对血管紧张素II的刺激不敏感。在脓毒性休克患者中也观察到血管紧张素II血浆水平的相对降低，这是由于与脓毒症诱导的内皮损伤相关的血管紧张素转换酶缺乏。最后，最近发现脓毒性休克患者的血浆二肽基肽酶3 (DPP3)水平升高。DPP3是一种普遍存在的半衰期较短的胞质酶，在许多组织中表达，包括红细胞、白细胞、肺、心脏、肾、肠、骨骼肌、皮肤、脑、肝和脾；参与血管紧张素II的分解及各种其他心血管和内啡肽介质的降解。因此，DDP3直接导致了脓毒性休克患者血浆中血管紧张素II水平的降低。有趣的是，在脓毒性休克患者中，进入ICU时高水平的循环DPP3与较高的28天死亡率和更需要器官支持和血管加压药相关；相反，ICU住院期间血浆DPP3水平的降低与较好的结局相关。在这种情况下，研究发现通过DPP3特异性抗体抑制循环DPP3可恢复脓毒症诱导的小鼠心功能障碍。需要进一步的研究来在人体中证实这些有前景的实验结果。

总之，这些发现表明，对血管紧张素II刺激的敏感性降低和血管紧张素II血浆水平的相对降低可能导致难治性脓毒性休克伴多器官衰竭和/或死亡。

血管紧张素II在脓毒症中的应用：

某些实验性和人体研究表明，给予血管紧张素II可增加动脉压，尤其是对大剂量去甲肾上腺素无反应的难治性脓毒性休克患者。他们还指出，尽管与去甲肾上腺素不同，血管紧张素II对肾血管系统具有显著的升压活性，但以2 ~ 10 ng/kg/min的剂量给予血管紧张素II甚至具有减少儿茶酚胺的作用，且没有显著的肾脏不良反应。2017年，多中心随机双盲安慰剂对照ATHOS-3研究在321例患者中比较了血管紧张素II与安慰剂对MAP的影响；尽管给予足够的液体复苏和大剂量去甲肾上腺素至少6小时和最多48小时，这些患者仍有高心输出量的儿茶酚胺抵抗性血管扩张性休克。与安慰剂相比，血管紧张素II可以在减少儿茶酚胺用量的同时达到预定的MAP目标，但没有降低7天和28天的死亡率。ATHOS-3研究的事后分析表明，从血管紧张素II治疗中获益最多的患者具有以下特征：(1)病情最严重，且相对缺乏血管紧张素II；(2)基线时血清肾素浓度显著升高；和(3)发生需要肾脏替代治疗的急性肾损伤。在最后一组患者中，给予血管紧张素II与更好地纠正动脉低血压、更快地恢复肾功能和更低的28天死亡率相关。

尽管有这些令人鼓舞的结果，但血管紧张素II目前不推荐用于脓毒性休克患者，因为与其显著的血管升压活性相关的潜在不良反应，其安全性仍不明确。然而，在ATHOS-3研究中，血管紧张素II组和安慰剂组的不良反应发生率相似。这包括严重的不良反应，如缺血事件(指、肠道和心肌)和心律失常。一篇包含1,124项研究和31,281例患者的系统综述得出结论，血管紧张素II诱发的不良反应罕见，最常见的不良反应是停药后的一过性头痛、胸部异常感觉和直立性症状。只有2例死亡与血管紧张素II用药有因果关系；血管扩张性休克患者均未发生上述情况。需要强调的是，在这篇系统综述中，只有13项研究纳入了血管扩张性休克患者。因此，在危重患者，更具体地说，在脓毒性休克患者中，这些结果的外部效度值得怀疑。最近对ATHOS-3研究的敏感性分析表明，在治疗开始后的30分钟内，48%患者的血管紧张素II剂量可以从20 ng/kg/min降低到≤5 ng/kg/min。与接受大剂量血管紧张素II治疗的患者相比，这些患者的MAP反应较好，28天死亡率较低，严重不良反应较少。提示小剂量血管紧张素II治疗脓毒性休克是安全有效的。

因此，对于脓毒性休克患者，尤其是重症病例和/或需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者，血管紧张素II似乎是一种有前景且相对安全的血管加压药。然而，我们需要确定哪些脓毒性休克患者有望从血管紧张素II给药中获益最大。血管紧张素II的最佳剂量也有待确定。

亚甲蓝：

亚甲蓝通过抑制鸟苷酸环化酶抑制一氧化氮诱导的平滑肌舒张。迄今为止，只有两项小型随机试验评估了亚甲蓝对脓毒性休克患者的效果。在这两项试验中，与生理盐水相比，给予亚甲蓝可提高MAP，但对死亡率无影响；它还具有减少血管升压药的作用。亚甲蓝的使用没有显著的不良反应，最常见的是皮肤和尿液的蓝色变色。因此，对于难治性脓毒性休克患者，它可能是一种有效的血管加压药，具有减少儿茶酚胺的作用。然而，由于证据有限，其应用目前仍有争议

结论：

去甲肾上腺素目前被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药。根据目前的证据，肾上腺素、血管加压素和血管紧张素II仅应考虑作为难治性脓毒性休克患者的二线血管加压药治疗；需要进一步的研究来证实它们的潜在效用。开发可激活其他受体和细胞内通路的新一代血管加压药，以及基于特定生物标志物的个体化血管加压药治疗，将有助于改善脓毒性休克患者的管理，避免血管加压药相关不良反应的发生。

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