脓毒性休克患者血管活性药物暴露和死亡率的评估

目的：本研究的目的是：

1) 确定感染性休克发作后前 6 小时和前 24 小时的血管活性药物给药强度与30 天院内死亡率之间的关联；

2) 确定血管活性药物给药强度的影响是否因液体复苏量而异；

3) 确定血管活性药物给药强度的影响是否因给药滴定模式而异。

设计：2017 年 9 月至 2018 年 2 月之间的多中心前瞻性队列研究。血管活性药物剂量强度定义为所有血管活性药物中输注的血管活性药物总剂量，与去甲肾上腺素等效。

设置：美国（n= 32）和约旦（n=1）的 33 个医院站点。

患者：连续成人感染性休克需要入住 ICU，并在休克发生 24 小时内接受了大于或等于 1 种血管活性药物的治疗。

干预：无。

测量和主要结果：在筛选的 1,639 名患者中，包括 616 名。去甲肾上腺素 (93%) 是最常见的血管活性药物。在确诊休克后的 24 小时内，患者接受的中位数为 3,400 ml（四分位距，1,851-5,338 ml）。在休克发作的前 24 小时内，血管活性药物的中位给药强度为8.5ug/min 去甲肾上腺素当量（3.4-18.1ug/min 去甲肾上腺素当量）。在最初的6 小时内，血管活性药物给药强度的增加与30 天院内死亡率的比值比增加有关，关联强度取决于伴随的液体给药。在整个 24 小时内，血管活性药物剂量强度每增加 10 ug/min 与 30 天死亡率的风险增加相关（调整后的比值比，1.33；95% CI，1.16-1.53），并且这种关联没有变化随补液量。与早期高/晚期低血管活性药物给药策略相比，早期低/晚期高或持续高血管活性药物给药策略与更高的死亡率相关。

结论：在感染性休克后的前 24 小时内增加血管活性药物的给药强度与死亡率增加有关。这种关联因早期输液量和血管活性药物滴定时间而异。

脓毒症是一种危及生命的综合征，由宿主对感染的反应失调引起，可能会发展为致命的休克，导致全球每年超过 500 万人死亡。已证明优先及时干预以恢复足够的灌注可以改善发病率和死亡率。脓毒性休克早期治疗的指南推荐 30ml/kg 的液体复苏，如果初始液体复苏不足以恢复和维持细胞灌注，则随后进行额外的液体或血管活性药物治疗。尽管血管活性药物疗法常用于治疗感染性休克，但在血管活性药物的选择、开始顺序和滴定方面存在很大差异。此外，越来越多的讨论表明，个别患者可能会从量身定制的血管活性药物治疗策略中受益。尽管液体和血管活性药物被认为是复苏的重要组成部分，但对于感染性休克患者，每种治疗的最佳时机和剂量仍然未知。大量数据表明，过量输液会导致更糟的结果（例如，急性肾损伤、器官衰竭的天数、死亡率），因此一些研究人员探索了早期的液体最小化策略，尤其是早期和可能优先使用血管活性药物。然而，过量的血管活性药物暴露也与更糟的结果有关，并且有一些可能与血管活性药物剂量相关的潜在不良反应（例如，心律失常、内脏灌注不足）。此外，两种复苏治疗的效果可能相互作用。也就是说，血管活性药物对血流动力学和结果的影响取决于血管活性药物给药时的体液状态。很少有研究探讨这个重要问题。

本研究的目的是描述感染性休克复苏早期血管活性药物治疗的特征，并确定其与死亡率的关系。鉴于脓毒症治疗的关键时间依赖性，我们重点分析了脓毒症复苏的前 6 小时和 24 小时。我们将血管活性药物剂量强度 (VDI) 量化为所有血管活性药物中输注的总血管活性药物剂量 (NEE)。

使用这个定义，我们的目的是：

1) 确定感染性休克发作后前 6 小时和前 24 小时内的 VDI 与 30 天院内死亡率之间的关联；

2) 确定VDI的效果是否因液体复苏量而异；

3) 确定 VDI 的效果是否因给药滴定模式而异。

材料和方法

休克中 vaSoprEssor 要求的特征 (CHASERS) 研究是一项前瞻性研究，对休克中管理的液体变化的观察–休克中 vaSoprEssor 要求的特征 (VOLUME-CHASERS) 是一项通过发现网络进行的多中心、前瞻性、观察性研究，重症医学会的研究网络。从 2017年9 月 1 日到 2018 年 2 月 1 日，在 2-4 周内连续入组美国（n = 32）或约旦（n = 1）研究医院的休克成人（≥ 18 岁） .如果计划转移到 ICU，则可以从机构内招募患者。

休克被定义为满足以下标准之一：1) 需要血管活性药物治疗（以任何输注剂量）以维持平均动脉压 (MAP) 大于 65 mmHg或 2) 收缩压小于 90 mmHg，并伴有休克定义为满足第一条标准。

如果患者符合以下条件，则被排除在外：1) 休克发作时在手术室；2) 心脏手术后以心源性休克为主要休克原因入住ICU；3) 从另一家医院或急诊科 (ED) 转到研究医院；或 4) 以前参加过研究。CHASERS 子研究中的患者仅限于感染性休克患者，这些患者在休克发作后 24 小时内接受了适当的初始抗生素治疗并使用了大于或等于 1 种血管活性药物。感染性休克的诊断是在每个研究中心通过治疗临床医生根据“拯救脓毒症运动”国际指南定义进行的。如果 CHASERS 的患者的复苏涉及机械支持（例如体外生命支持）并且缺少血管活性药物剂量或协变量数据，则另外排除在外。这项研究得到了所有 33 家参与医院的机构审查委员会的批准。所有中心都免除了知情同意的要求。没有为这项研究提供外部资金。

数据采集

我们收集了基线人口统计学、休克病因、用药史、合并症、休克发作的位置和 ICU 类型。在休克发作前 12 小时至后 12 小时期间收集计算急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) III 和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 分数所需的变量。在休克开始后的 24 小时期间，收集了以下时间段的复苏治疗的汇总测量值：0-3、3-6、6-12 和 12-24 小时。液体给药被收集为每个时间段内给药的总体积（晶体、胶体、填充的 RBC、新鲜冷冻血浆和血小板）。血管活性药物的给药被收集为每个时间段（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素和血管加压素）期间给药的最大和最小输注剂量。在每个时间段内，在任何时间长度内，将机械通气患者分为通气与不通气。收集了最初 24 小时内肾脏替代疗法的使用情况。对患者进行随访直至出院或死亡，以先到者为准。院内死亡率通过病历审查确定。该研究的执行委员会向每个站点提供了有关数据收集程序的培训。使用研究电子数据捕获 (REDCap) 电子数据捕获工具将去标识化的站点数据上传到安全的在线表格中。

药物暴露

主要药物暴露是 VDI，量化为 NEE 中所有血管活性药物的总血管活性药物剂量，并以 ug/min 表示。我们选择 ug/min（而不是 ug/kg/min）是因为大多数研究中心（21/33，64%）使用 ug/min 进行去甲肾上腺素给药。VDI的确定方法是首先取每个时间段记录的每种血管活性药物的最低和最高输注剂量的平均值，然后计算每个血管活性药物在该时间段内的相应 NEE。该计算假设患者在每个时间段内维持在最低和最高输注剂量之间的恒定输注剂量。我们假设血管加压素给药间隔的固定剂量为 0.04 U/min。获得每个时间段（0-3、3-6、6-12 和 12-24 小时）的 VDI 后，我们通过从 0到 6 小时和 0-24 小时。类似地，将0-6小时和0-24小时的时间段的液体给药的累积体积制成表格。在旨在检查升压药滴定时间的二次分析中，我们将 0-6 小时和 0-24 小时的 VDI 分为低剂量（VDI < 15 ug/min NEE）或高剂量（VDI ≥15 ug/min NEE）。然后我们对 VDI 进行分类将两个时间段分为四类：1）“从不高”（两个时间段的 VDI 均小于 15 ug/min NEE）；2) “早高晚低”（前 6 小时 VDI ≥ 15 ug/min NEE，但在 24 小时结束时滴定 < 15 ug/min NEE）；3) “早低晚高”（前 6 小时 VDI < 15 ug/min NEE，但在 24 小时结束时滴定 ≥ 15 ug/min NEE）；和 4）“总是高”（VDI ≥ 15 ug/min NEE 在前 6 小时内并在整个 24 小时内保持升高）。

统计分析

使用多变量逻辑回归对 VDI 与 30 天院内死亡率之间的关联进行建模，为 0-6 小时的 VDI 和 0-24 小时的 VDI 构建单独的模型。每个模型通过使用似然比测试测试交互项来检查 VDI 和液体给药之间的潜在交互。显著的交互作用通过对各种液体体积和 VDI 组合的人口平均边际死亡率估计图进行可视化。在二次分析中，构建了额外的模型来检查 VDI 滴定与 30 天住院死亡率之间的关联。所有模型都针对潜在混杂变量进行了调整，这些变量是根据临床知识和先前文献先验选择的：年龄、性别、APACHE III 评分、机械通气的需要、皮质类固醇给药、休克发作的位置、休克发作前的住院时间、治疗 ICU 类型和既往病史（心力衰竭、糖尿病、肾病 [有或没有透析]、肝病、转移性癌症和血液系统恶性肿瘤）。为了考虑体型的潜在影响，所有模型都针对身高和体重进行了调整。

敏感性分析

我们通过使用随机效应逻辑回归重复所有模型来调整潜在的中心效应，中心指定为随机截距。为了确定结果是否对我们选择的血管活性药物剂量单位敏感，我们使用基于体重的 VDI (ug/kg/min) 重复分析。由于并非所有受试者的基线 MAP 和输液数据都可用，因此这些变量未包括在主要分析模型中。然而，我们在具有可用基线液体管理数据 (n = 386)、基线 MAP (n = 476) 和两个变量 (n = 385) 的患者子集中重复了所有分析。最后，我们在限制患者在最初 24 小时内存活后重复分析（n = 607）以评估潜在的生存偏差。所有统计分析均使用 STATA 版本 14.2（StataCorp LLC, College Station, TX）进行。

结果

患者特征

VOLUME-CHASERS 研究招募了 1,639 名患者，在排除没有感染性休克或血管活性药物治疗的患者后，CHASERS 研究包括 616 名患者。表 1 和表 1 报告了基线人口统计数据。患者最常在急诊室被诊断为感染性休克，病情严重（APACHE III 评分 97 [±sd 28]），并且最常被送入医疗或混合医疗/外科ICU。30 天的院内死亡率为 31%。血管活性药物和液体给药数据表 2 报告了血管活性药物和液体数据。患者在休克发作前 12 小时内接受的静脉输液中位数为 1,160 ml，在休克诊断后 24 小时内接受中位数为 3,400 ml（IQR，1,851-5,338 ml）。表2中报告了个体液体量。晶体是所有时间段采用的主要液体。最常见的血管活性药物是去甲肾上腺素 (93%)，其次是血管加压素 (39%)、去氧肾上腺素 (18.5%)、肾上腺素 (10%) 和多巴胺 (6%)。

在休克发作后的前 24 小时内，血管活性药物给药数量随时间增加（图1）。在前 24 小时内给予的中位血管活性药物输注剂量为 8.5 ug/min NEE（IQR，3.4-18.1 ug/min NEE）。每个时期的单个血管活性药物输注剂量见表2。31%的患者需要大剂量血管活性药物支持。与低剂量血管活性药物支持相比，高剂量组的 APACHE III 评分、SOFA 评分和死亡率更高（表3）。在高剂量组和低剂量组中，在休克后的前24小时内，MAP 始终高于65 mmHg（图2）。

结果分析

在对 0-6 小时时间段的分析中，增加 VDI 与 30 天住院死亡率的几率增加有关（图 2）。然而，这种关联的强度取决于 0-6 小时期间伴随的液体给药量。随着液体量的增加，VDI 与死亡率增加之间的关联减弱，因此当 0-6 小时液体量至少为 2,000 mL 时，未观察到 VDI 与死亡率之间的显著关联（图 2）。在 0-24 小时的时间段内，增加 VDI 与 30 天住院死亡率的几率增加有关，但这种关联并不因 0-24 小时内的液体复苏量而异：24 小时内平均 VDI 每增加 10 ug/min，30 天死亡率的几率就会增加 33%（调整后的几率比率，1.33；95% CI，1.16-1.53）（表）。在 VDI 滴定分析中，我们观察到高剂量血管活性药物暴露之间的关联，这取决于滴定模式。在未经调整的分析中（图 3），与具有早期低/晚期高和持续高剂量 VDI 模式的患者相比，表现出早期高/晚期低 VDI 模式的患者的相关死亡率较低。在调整潜在的混杂变量后，这种结果模式仍然存在（表 3）。主要和次要分析结果在随机效应分析中相似，在针对基线 MAP 和液体给药进行调整的那些分析中，以及在那些仅限于休克发作后第一个 24 小时幸存人群的分析中（表 6）。最后，我们的结果在基于ug/kg/min 而不是 ug/min VDI 的分析中相似（表 7）。

讨论

在这项关于感染性休克治疗的多中心观察性研究中，我们发现在休克后的前 24 小时内增加 VDI 与死亡风险增加有关。值得注意的是，我们在休克复苏的前 6 小时观察到 VDI 和输液之间的相互作用，VDI 和死亡率之间的关联随着输液量的增加而减弱。当分析集中在整个 24 小时期间时，这种相互作用不再明显。我们还发现，与后期和持续的 VDI 暴露相比，短暂的早期高 VDI 暴露与较低的死亡率相关。总之，我们假设与高剂量缓慢滴定相比，早期积极的血管活性药物滴定可能是首选，但这种策略必须在休克发作后的早期伴随充分的液体复苏，以避免大剂量血管活性药物的潜在有害影响。如果是真的，鉴于最近对早期血管活性药物以防止过度液体复苏的兴趣，这一假设具有重要意义。尽管我们的结果表明血管活性药物的作用可能取决于容量状态，但我们研究的观察性质排除了对潜在相互作用机制的检查，我们认为我们的结果假设-仅产生血管活性药物启动和给药的常见策略包括以中等剂量开始使用去甲肾上腺素剂量并逐渐增加剂量以达到目标 MAP。

一种常见的策略是在逐渐增加血管活性药物剂量以实现目标 MAP 的同时给予增量的液体推注。然而，这两种方法都可能推迟“难治性休克”的识别和组织灌注的优化。

另一种方法可能是开始使用较高剂量的去甲肾上腺素，并在达到目标 MAP 后减少剂量，从而缩短达到目标 MAP 的时间。需要进一步研究比较血管活性药物的剂量和滴定以扩大我们的观察范围。过量输液的危害已被广泛描述。因此，在感染性休克的早期阶段使用液体限制策略，并结合更早和更积极的血管活性药物支持，越来越受到关注。尽管这些方法具有生理学原理，但我们的数据表明，在休克发作后的最初几个小时内，接受血管活性药物治疗的患者需要一些最低限度的补液阈值。我们的研究结果与之前的数据一致，即早期使用血管活性药物代替液体治疗会增加死亡率。尽管我们的数据没有确定“充分液体复苏”的阈值，但当液体复苏至少为 2L (25mL/kg) 时，前 6 小时内增加的 VDI 不再与死亡率相关。值得注意的是，该量显著小于早期目标导向疗法（5-6L 超过 6 小时）的若干研究中的液体体积。最终，要在液体和血管活性药物之间实现最佳平衡，需要同时考虑这些干预措施的时机和提供个性化治疗的需要。

我们的研究存在局限性。观察性研究容易混淆，例如需要更高 VDI 暴露的患者具有更高的基线死亡率风险。我们通过调整大量潜在混杂变量（包括年龄、APACHE III 评分、机械通气需求和合并慢性病）来解决这一问题。此外，我们进行了多项敏感性分析，每项分析都显示出相似的结果。鉴于研究设计的性质，虽然反映了临床实践，但仍有可能在感染性休克发作后确定患者。此外，还对患者进行了随访直到出院，可能低估了对长期死亡率的影响。我们估计血管活性药物剂量的方法依赖于特定时间段的汇总测量，需要假设血管活性药物剂量保持不变长达 12 小时。这会产生测量误差偏差的可能性。然而，所有患者的 VDI 计算方式相似，没有明显的迹象表明任何测量误差都与基线死亡风险有关。因此，任何测量误差都可能是非微分的，这可能会使我们的点估计偏向零点。需要使用逐小时数据估计 VDI 的其他研究来验证我们的发现。特别感兴趣的是定义其他临床相关血管活性药物给药模式的研究。我们没有收集可能影响 MAP 和随后的血管活性药物剂量的呼气末正压值或镇静剂量。我们没有以基于体重的单位表示液体体积或血管活性药物剂量，因为我们认为这更好地反映了大多数机构的临床实践。然而，我们的回归模型将身高和体重作为协变量，从而在所有结果分析中控制体型。最后，NEE 可能不能代表个体患者的精确药理学等效性。然而，这种方法促进了一种描述血管活性药物治疗强度的方法，并使用了先前研究中描述的剂量转换。