妊娠合并急性胰腺炎的研究进展

APIP发病的详细机制不明，但目前公认的是多种疾病和原因引起的胰酶激活, 以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变。
     1. 胆道系统疾病：胆道结石和胆囊结石（胆石症）是APIP发病的首要原因，约占66%。研究认为肥胖（孕前体重指数＞30 kg/m2）、胰岛素抵抗是发生胆道疾病的高危因素^[1]。孕期大量雌孕激素、胰岛素、催乳素促使胆汁、胆固醇分泌增多[3]，大量孕激素降低胆管、胆囊平滑肌的张力，影响其收缩运动，导致胆囊排空障碍；过多雌激素降低细胞钠泵活性，使胆汁成分比例发生变化，胆固醇浓缩，结石或者胆道泥沙形成，阻塞十二指肠乳头，导致胆汁逆流至胰管，胰管内压增高，激活大量胰蛋白酶原，促使胰腺自身消化。孕妇日渐增大的子宫对腹腔脏器包括胆管的机械压迫导致胆汁分泌不畅；当合并感染时，胆汁在细菌的作用下，形成大量的游离胆汁酸损伤胰腺组织从而发病。
     2．高脂血症：妊娠期甘油三酯生理性升高，于妊娠晚期达高峰，达到非孕时的2~4倍，这也是APIP好发于孕晚期的原因，但通常不超过3.40 mmol/L^[4]。妊娠期高脂血症定义为甘油三酯≥11.29 mmol/L^[5]，妊娠期高脂血症的严重程度与高甘油三脂水平密切相关。可分为遗传性和非遗传性高脂血症，遗传性高脂血症主要是由于编辑脂蛋白酶的基因突变^[6]，多发生在家族遗传性高脂血症患者或孕前已存在高脂血症、脂质代谢紊乱的患者^[7]。在发达国家，遗传性高脂血症占妊娠合并急性胰腺炎的发病原因的4%，甘油三酯≥11.29 mmol/L是发生APIP的独立高危因素^[8]。非遗传性高脂血症主要的发病原因有：孕妇饮食摄入无节制；孕妇体内糖皮质激素、生长激素、胰高血糖素增强脂肪动员，使孕产妇的血脂增高；雌激素、胎盘泌乳素等刺激脂蛋白合成，降低内皮细胞脂蛋白酶活性；大量甘油三酯增加血液黏稠度，形成乳糜颗粒栓塞致胰腺微循环障碍；甘油三酯产生大量游离脂肪酸损伤胰腺细胞；增大的子宫压迫胰管，使胰管分泌不畅^[9]。
     3．酒精：国外研究认为，酒精是导致APIP发生的第二大原因，发生率为7%~12%^[1]。在中国，孕妇极少饮酒，故不常见。酒精可促进胰液分泌，致胰管内压升高，从而损伤胰腺细胞。在妊娠期，不同个体酒精的耐受程度无法预测，与胆源性急性胰腺炎相比，酒精性胰腺炎发生胰腺炎复发、早产的几率更高。
     4．其他：研究表明，子痫前期与APIP具有病因学关联，妊娠期高血压疾病如何损伤胰腺细胞的发病机制并不明确，可能与高血压介导的血管病变对胰腺的损伤以及肾脏对胰酶清除率减少相关^[1]。吸烟是急性胰腺炎的危险因素，是否同样增加APIP的发生并不十分明确，但是有研究发现，吸烟可以增加甘油三酯水平^[10]。目前认为，与APIP发生相关的药物主要有红霉素、磺胺类药物、对乙酰氨基酚、美沙拉嗪、噻嗪类利尿剂、辛伐他汀、二甲双胍等^[11-13]。另外，甲状旁腺功能亢进、脂肪肝，产后大出血，外伤、感染等也可导致APIP的发生。

  妊娠合并急性胰腺炎的诊断需要与早产、急性阑尾炎、急性胃肠炎、急性肠梗阻、肾结石等疾病相鉴别，主要根据患者的临床症状、体征、实验室检查以及影像学检查结果。同非孕妇一样，满足下列3项条件中的2项或以上可诊断APIP。（1）急性、持续中上腹痛；（2）血淀粉酶或脂肪酶＞正常值上限3倍；（3）急性胰腺炎的典型影像学改变。APIP严重程度评估：可根据APACHE II评分，或者Ranson评分，或者改良的CT 严重指数评分（MCTSI）标准^[14]。
     1．临床表现：约89%的APIP患者有腹痛的临床表现^[15]。多位于中上腹或右上腹，偶有全腹疼痛，为阵发性或持续性，部分患者可出现左侧肩背部放射性疼痛。伴有或不伴有恶心、呕吐、发热、呼吸困难、腰痛、心跳加速等症状。体格检查可有体温升高、呼吸急促、血压下降、黄疸、腹部压痛、反跳痛、移动性浊音阳性，肠鸣音减弱或者消失；少部分患者可出现典型的Grey-Turner征及Cullen征；重症患者多个脏器受累，出现休克、呼吸窘迫、少尿无尿、意识障碍等。
     2. 实验室检查：血、尿淀粉酶是主要的实验室检查指标，与非孕期诊断标准相同，血淀粉酶超过正常值上限的3倍。血淀粉酶处于正常范围内不能排除APIP；尿淀粉酶常作为病情缓解的监测指标；相比血淀粉酶，脂肪酶具有更高的敏感度（94% vs 83%)和特异度(96% vs 88%)^[16]。值得一提的是血淀粉酶升高也可见于肠梗阻、消化性溃疡、胆石症等，脂肪酶升高也可见于妊娠剧吐、肠梗阻、十二指肠穿孔等疾病，但通常都不应超过正常值的2倍。在妊娠合并高脂血症性急性胰腺炎患者中，脂样血比较常见，常导致其他实验室指标无法测出。胆红素、肌酐、转氨酶、白细胞、血钙、血糖等指标可正常也可升高，可作为疾病严重程度的辅助评估。有研究指出血清中嗜中性粒细胞与淋巴细胞比值、血糖水平以及C-反应蛋白对疾病的预测及严重程度具有统计学意义^[17]。
     3．影像学检查：目前仍以腹部超声作为APIP的初筛手段检查患者胆道结石及扩张情况，但常受胃肠积气和孕妇体态的干扰而效果不佳。考虑到胎儿的安全性，不提倡使用X线平片及CT检查，推荐对母胎影响甚小的超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)或磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)检查。EUS对于胆道结石，阳性率可达100%，可发现2 mm甚至更小的结石或者泥沙。MRCP可清晰显示胆管系统形态结构，用于超声效果不佳的患者，其阳性率达90%，但对小胆管结石不敏感。经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）可发现更小的结石，仅限用于明确有胆道结石且需要治疗的患者^[1]。
     4. 鉴别诊断：APIP应与妊娠合并急性胆囊炎、急性阑尾炎、胎盘早剥等相鉴别。APIP时腹痛和压痛的位置多在上腹正中或偏左侧，而胆囊炎多在右上腹，血清淀粉酶升高幅度较胆囊炎高。急性阑尾炎检查也可有上腹痛、发热、恶心呕吐及血白细胞升高等，但腹部超声检查可见阑尾肿胀增大、充血水肿，管壁增厚。HELLP综合征早期可出现右上腹疼痛，伴恶心、呕吐，警惕性不高时，易误诊为APIP。妊娠晚期胎盘早剥时可出现腹痛、无痛性阴道流血等症状，胎心及胎心监测多有异常。超声提示胎盘后血肿，可协助鉴别。

    1. 对母亲的影响：APIP的局部并发症有胰周积液、胰腺假性囊肿、局部胰腺坏死，炎症仅限于局部，通常经治疗后数周可自行消失，故患者的预后较好。约10%的APIP患者局部炎症累及全身，进而发展为重症患者，发生肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性腹膜炎、全身反应综合征、弥散性血管内凝血、脓血症、肠梗阻、急性肾损伤、多器官功能衰竭等。重症患者容易遗留不同程度的胰腺功能不全。
     2. 对胎儿的影响：炎症因子损伤血管内皮细胞，直接导致胎盘血液灌流不足；母体代谢性酸中毒、代谢紊乱使胎儿容易发生流产、早产、胎儿窘迫、胎死宫内，围产儿不良结局尤其在妊娠期高脂血症患者中常见。

     1．一般治疗：类似非孕患者，禁食、胃肠减压、镇痛、补液、营养支持等。脂源性急性胰腺炎还应注意低脂饮食。推荐肠内营养，有助于肠道正常菌群维持正常免疫功能以及肠道黏膜屏障的修复。
     2．药物治疗：

（1）抑制胃酸：包括质子泵抑制剂、H2受体阻断剂两大类。通过适当抑制胃酸分泌来减少胰液分泌量，从而减低胰管高压；

（2）生长抑素及其类似物：可常规使用，抑制胰液分泌或胰酶合成；

（3）抗生素：对于抗生素的应用备受争议，大多学者认为预防性使用抗生素并不能改善围产期结局^[8]，急性胆源性胰腺炎、急性坏死性胰腺炎以及有明显感染症状的患者，首选亚胺培南；

（4）低分子肝素：一方面具有抗凝作用，另一方面可能通过释放内皮细胞脂蛋白酶降低高脂血症，同时降低胰性脑病发生概率^[1]；

（5）Omega-3脂肪酸：有研究指出Omega-3脂肪酸降低高脂血症安全有效，可降低血脂25%~30%，有效防止疾病进一步恶化^[1]；

（6）治疗合并症：合并妊娠期高血压或糖尿病的患者应积极控制血压、血糖，胰岛素有助于激活脂蛋白酶以及加快乳糜微粒的降解，从而降低血脂水平^[18]。
     3．血液净化：主要针对高脂血症患者或者重症患者。脂源性急性胰腺炎缓解病情的关键在于及时降低血脂以及阻断全身炎症反应，血液净化治疗可迅速降低血脂水平，阻断全身炎症反应的恶性循环，抑制病程进展，并且对母婴没有明显的不良影响^[19]。
     4．手术治疗：对于妊娠期急性胆源性胰腺炎的患者，保守治疗并不比手术治疗更能延长孕周，而且复发的风险高达70%。对于胆道梗阻、急性化脓性胆管炎、急性腹膜炎、药物不理想的急性胆囊炎的患者应尽早手术治疗，改善预后。(1)内镜治疗：不作为诊断性筛选，应在明确有胆道结石的情况下进行ERCP治疗^[20]；(2)胆囊切除术：手术方式暂无统一标准，根据妊娠阶段及严重程度合理选择。在妊娠早期推荐保守治疗，妊娠中期可选择腹腔镜下胆囊切除，妊娠晚期保守治疗或者ERCP治疗，产后可选择腹腔镜下胆囊切除术^[1]。
     妊娠期腹腔镜手术优点在于患者术后疼痛轻，肠梗阻发生风险明显降低，缩短住院日以及恢复更快。但CO2气腹会增加腹腔内压力，减少子宫血流的灌注以及增加胎儿CO2吸入的可能。采取经脐单孔腹腔镜胆囊切除术，避免腹腔内压力过高，左侧卧位以减少腹腔内大血管压迫等预防措施，减少上述问题的发生。

     终止妊娠的时机和方式取决于孕周以及治疗是否有效。是否终止妊娠主要取决于非产科因素，对于轻、中症的APIP患者而言，急性胰腺炎不是进行医源性流产、引产的适应证。在孕早期推荐保守治疗，对于急性胆源性胰腺炎患者可尽量保守治疗至孕中期再行腹腔镜下解除胆道梗阻或行胆囊切除术。孕中期患者在没有手术禁忌证的情况下应尽快解除胆道疾病。孕晚期的轻、中症患者可保守治疗至足月，必要时促胎肺成熟，终止妊娠的同时选择性的处理胆道疾病。非重症患者可以阴道试产，重症患者或者病情经治疗后无好转，或患者发生临产、胎儿窘迫、死胎时都应及时终止妊娠。