引言
无任何基础疾病的35岁青年女性，急性起病的高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难，肺部影像学出现沿支气管分布的肺部阴影，面对毫无病原学检测阳性结果的时候，应考虑哪些疾病？进行哪些辅助检查明确诊断？在不存在高危因素的时候，如何寻找感染的诱因？在治疗过程中出现一波三折后，如何正确调整治疗方案？
1月前感染新冠病毒，反复发热伴咳嗽咳痰、呼吸困难……血清病原学检测无异常，胸部CT提示快速进展的肺部阴影，下一步作何考虑？
卷宗1
讲述者：王茜
患者于入院10天前受凉后出现反复发热，峰值为38.7℃，伴咳嗽咳痰，咳中等量黄脓痰，排痰困难，伴声音嘶哑，无咯血、胸痛，无胸闷、气促，自行口服布洛芬混悬液后体温可降至正常。4天前上述症状加重伴胸闷，遂至开封市尉氏县中心医院，行胸部CT示“肺部感染”，静脉输注“头孢噻肟钠+左氧氟沙星”效果不佳，后调整为“美罗培南+帕拉米韦”等药物治疗，1天前出现呼吸困难，活动后加重，仍间断发热，复查胸部CT示“双肺感染较前加重”，行动脉血气分析示低氧血症。考虑病情加重转至我院，门诊以“1、社区获得性肺炎 2、低氧血症”收入院。自发病以来，食欲欠佳，睡眠欠佳，大小便正常，精神正常，体重无减轻。
患者既往1月前感染新型冠状病毒，主要症状为发热、咽痛，无咳嗽、胸闷，对症治疗后好转。平素体健，无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无传染病病史，无食物、药物过敏史。
患者生于原籍，久居本地，务农为主，居住于楼房。无粉尘、毒物接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史。父母、爱人及子女体健。
2023年3月26日胸部CT示双肺多发渗出影及磨玻璃影，可见多发支气管管壁增厚。
思考题：患者以高热、呼吸困难为主要表现，白细胞及炎症指标升高，血清病原学检测无异常，胸部CT提示快速进展的肺部阴影，考虑感染性疾病可能性大，下一步的检查方向是什么？
结合病史、实验室检查、CT及气管镜检查，是否为IPA一种特殊类型ITBA？因患者声带受累可诊断为侵袭性喉气管支气管曲霉菌病？
讲述者：王茜
患者胸部CT提示病变沿支气管分布，且支气管粘膜增厚明显，于2023年3月27日行气管镜检查提示：双侧声带附着白色坏死物，隆突、左、右主支气管及各分支粘膜可见大量白色坏死物附着于管壁，部分伴糜烂，右上叶支气管前端可见大量白苔附着并阻塞管腔，导致管腔狭窄。给予生理盐水灌洗，肺泡灌洗液送检培养、六胺银染色、真菌荧光染色、GM实验、mNGS及病理。结果显示，六铵银染色发现45度分枝鹿角样有隔菌丝，疑似曲霉菌；一般细菌培养及鉴定:烟曲霉；(GM试验)半乳甘露聚糖:曲霉半乳甘露聚糖 2.07↑μg/L。
2023年3月28日mNGS结果
围绕目前的病史资料，对病例特点进行回顾：
1、患者青年女性，务农，既往1月前曾感染新型冠状病毒，平素体健。
根据病史、实验室检查、CT及气管镜检查，患者目前可诊断为侵袭性肺曲霉菌病（IPA）中的其中一个特殊的类型，侵袭性气管支气管曲霉菌病（invasive tracheobronchial aspergillosis， ITBA），又因患者存在声带受累，可诊断为侵袭性喉气管支气管曲霉菌病。
缺乏各种必要因素，既无肺部基础疾病又未入住过ICU，患者为何会出现如此严重的侵袭性喉气管支气管曲霉菌病？
讲述者：王茜
思考：该病例中，患者不存在粒细胞缺乏、长期应用激素、糖尿病、器官移植等免疫缺陷的因素，无肺部基础疾病，未入住过ICU，为何会出现如此严重的侵袭性喉气管支气管曲霉菌病呢？
图：（左）2023.3.26；（右）2023.4.10
为何联合治疗6天仍间断咳嗽高热？呼吸困难加重？胸部CT局部进展？难治性或进展性ITBA的原因为何？下一步治疗方案如何调整？
讲述者：王茜
思考：患者已应用伏立康唑8天，后因症状不缓解加用卡泊芬净50mgQD静脉应用，联合应用6天后患者仍间断高热，呼吸困难较重，胸部CT提示局部进展，考虑为难治性或进展性ITBA，难治的原因是什么？下一步如何调整治疗方案？
图：（左）2023.4.10；（右）2023.4.26
图：2023年5月10日复查气管镜，声带正常，气管下段粘膜粗糙、水肿，左、右主支气管及各级分支可见粘膜红肿，未见脓苔，较前明显好转。
图：2023年7月24日复查胸部CT
经过该案例的诊治过程，团队的经验和体会如下：
1、随着免疫缺陷人群的增加，包括器官移植、异基因造血干细胞移植、长期应用激素或免疫抑制剂、遗传性或获得性免疫缺陷、糖尿病等，侵袭性肺曲霉菌病成为较为常见的疾病。其中侵袭性气管支气管曲霉菌病是主要局限于气管支气管的侵袭性曲霉菌感染，症状并不特异，可出现发热、咳嗽、咳痰，病情较重者可出现胸闷、呼吸困难，除支气管镜下表现外，无其他特异表现，因此支气管镜检查直视下气道粘膜损伤改变及支气管镜下标本病原学和病理检查是唯一的诊断方法。
随着支气管镜技术应用增多及认识的深入，人们渐渐意识到 ITBA 或许与 IPA 有关，分别代表着侵袭性曲霉菌病的不同阶段和不同表现形式，所以若患者存在IPA的高危因素，影像学提示肺部阴影及支气管管壁增厚，可行气管镜进一步明确气道粘膜情况，并行真菌荧光染色、六胺银染色、mNGS及病理来明确诊断。
2、ITBA的气管镜下可表现为水肿、溃疡、白色脓苔、结节及脓苔阻塞管腔导致气道狭窄等，根据支气管镜下表现分为单纯气管支气管（累及表层）曲霉菌病、溃疡性气管支气管曲霉菌病和伪膜性气管支气管曲霉菌病 3 种类型，需与结核、毛霉菌感染做鉴别。
3、非免疫缺陷患者出现ITBA较为少见，可能的原因包括肺部基础疾病（如慢阻肺等），近期的流感病毒、新冠病毒感染、有霉菌接触史或环境暴露史,如饲养鸽子、处理动物皮毛、翻晒发霉物质、居住环境潮湿或通风差、旧房拆迁、建筑工人及木工、园林工作史、仓库管理等，与经呼吸道吸入大量曲霉孢子有关，所以对于怀疑IPA或ITBA的患者，除了既往史和用药史，生活和工作环境的详细询问尤为重要。
本例患者为务农人员，有接触粮食及泥土的情况，且1月前感染新型冠状病毒，故考虑该患者罹患ITBA与病毒感染后的免疫紊乱及环境因素有关。
值得思考的问题：该患者诊断明确，在治疗过程中，初始治疗应用伏立康唑，虽血药浓度达标，但效果不佳，联合了卡泊芬净后，患者症状及影像学仍加重，分析原因可能为伏立康唑耐药的曲霉菌感染，进行补救治疗选择了泊沙康唑联合卡泊芬净，并多次进行气管镜下两性霉素B的局部治疗，后患者治愈。总结经验，ITBA在出现初始治疗效果不佳的情况，需考虑患者是否加用了气道内的雾化及局部注药？是否伏立康唑血药浓度不达标？是否存在耐伏立康唑的曲霉菌感染？是否需调整激素或免疫抑制剂的用量来改善患者的免疫状态？
主任点评
新发呼吸道传染病不断涌现，特别是covid-19爆发流行后疫情时代，呼吸道感染病原菌的特点也变得越来越复杂，比如支原体感染过去认为大多数是自限性疾病，而近期重症患者明显增加。呼吸道感染性疾病，包括真菌，特别是曲霉菌，宿主因素以及疾病特点也变得越来越复杂。面对这种情况，临床医生需要不断地迭代思路。同时临床诊疗技术及手段，比如NGS以及抗感染药物的血药浓度监测，气管镜下的治疗手段，也在不断更新迭代。
该病例正是这种复杂状况的具体体现。
从不典型的宿主因素，到气管镜下见到典型的真菌表现，再到NGS确诊曲霉，以及经典方案伏立康唑治疗后的效果不理想的原因分析，及时更换新的抗真菌药物以及联合用药，每一步好像都很常见，但每一步尽可能做到有理有据，这是咱们临床医生不断追求的目标。
本文荟萃自公众号： 呼吸界，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字日志立场。
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