Nat Rev Immunol综述〡免疫血栓：血管内皮的先天免疫机制

最近在准备《脓毒症凝血病的实验室检测》专题，才在几个地方看到免疫血栓（immunothrombosis）这个概念。一是2017年发表在Intensive Care Med（2022年IF=41.787）上的一篇评论文章，“所有的脓毒症患者都要接受抗凝治疗吗？不是！”

有意思的是，在该杂志同期刊登了另外一篇观点决然相反的文章，“所有脓毒症患者都应抗凝治疗吗？是的！”我在课件中把这种现象称为：脓毒症凝血病2017年的百家争鸣。因为随后，在2017年7月的BMJ OPEN上便发表了日本学者的文章，首次提出了脓毒症诱导凝血病（SIC），并在2019年将SIC写入了ISTH的指南。

在《血栓与止血学》2022年的第一期上，宋景春主任发表了述评文章《新型冠状病毒凝血病与免疫血栓》。免疫血栓是感染激活的中性粒细胞、单核细胞与活化的血小板和凝血因子相互作用形成的血栓，具有限制、捕捉和杀死病原体的保护作用，可发生于各级静脉、动脉和微血管。

2021年，在Immunity（2021年IF=43.474）上一篇评论文章——“The immunology of sepsis”《脓毒症的免疫学》再次提到了immunothrombosis免疫血栓这个概念。终于还是要看一下原文的啊。原来，免疫血栓这个名词，最早是2012年在Nat Rev Immunol（2021年IF=108.555）上发表的一篇综述首次提出的。本文通过文中几个特别好看的图形，对免疫血栓的概念做一个分享。

图1：正常止血途径。止血涉及到两个主要成分:血小板和凝血系统及其主要产物——纤维蛋白。这两种系统协同作用，产生一个止血块来密封伤口。血小板的有效募集涉及到特定的表面受体，如血小板糖蛋白Ib (GPIb) -GPV-GPIX复合物，GPVI和一些整合素(未显示)。这些血小板受体识别不同的配体，这些配体通常被内皮屏障所隐藏，只有在血管受损后才会暴露出来。这些配体包括血管性血友病因子(VWF)和胶原，以及纤维蛋白原、玻璃体蛋白和纤维连接蛋白(未显示)。血小板募集不会引起止血，除非凝血系统也形成纤维蛋白。凝血需要凝丝氨酸蛋白酶及其辅助因子(统称为凝血因子)的顺序激活。这一过程由组织因子启动，它由内皮下细胞表达，因此隐藏在完整的血管壁中。然而，为了应对损伤，组织因子暴露在血液中，可以与基于血液的因子VIIa相互作用，触发凝血级联，最终形成纤维蛋白。（说明：翻译来源于有道；下同）

图2：免疫血栓形成的基本原理。在血管中，先天免疫细胞已经进化出具有细胞特异性的凝血机制，以保护宿主免受非自身和改变自身的影响。在病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)的响应下，单核细胞及其微泡表达并传递激活的血管内组织因子到病原体暴露的部位，从而启动外部的凝固途径。中性粒细胞诱捕网(NETs)是由DNA和组蛋白组成，它们通过多种途径支持免疫血栓形成：一、NETs可能通过其带负电荷的表面直接激活因子XII(凝血接触途径)；二、NETs结合von Willebrand因子(VWF)，支持血小板招募；三、NETs中存在的组蛋白H3和H4可触发血小板的活化；四、NETs局部浓缩酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶(未显示)，它们分别切割和氧化抗凝剂，包括组织因子途径抑制剂(TFPI)和血栓调节蛋白，这种内源性抗凝剂的失活会促进凝血；最后，NETs可与组织因子结合，促进凝血外源性途径的激活。血小板在免疫血栓形成中起着重要的支持作用。这一作用包括：通过血小板衍生的多磷酸盐激活因子XII依赖的凝血接触途径；此外，血小板和内皮细胞来源的蛋白二硫化物异构酶(PDI)，可能通过激活组织因子(虚线箭头)参与纤维蛋白的生成；补体系统(特别是激活的补体成分C3a和C5a)也支持免疫血栓形成，例如通过触发血小板激活。PRR：模式识别受体。

图3：免疫血栓形成对病原体的滞留。我们提出存在一种生理形式的血栓形成，支持对病原体的先天免疫防御。免疫血栓形成及其核心组成部分提供了所有关键的防御策略，包括病原体识别、病原体分隔和诱捕、病原体传播和入侵的预防和病原体杀灭，以及建立适应性免疫反应和免疫记忆。在免疫血栓形成过程中，与病原体的战斗仅限于血管内腔室，从而引发最小的宿主实质损害。PRR：模式识别受体。

图4：血栓性连续–不受控制的止血和免疫血栓引发疾病。止血和免疫血栓形成都是维持宿主完整性的生物学过程(绿色表示)。每当血管破损时，止血对于防止失血是必不可少的，而免疫血栓——在微血管中局部形成血栓(凝块)，由纤维蛋白生成和免疫细胞、血小板的募集支持——代表了一种血管内抗菌防御机制。在不同的疾病状态下，不同形式的病理性血栓形成，包括弥散性血管内凝血(DIC)、深静脉血栓形成(DVT)、心肌梗死和中风(红色表示)，其主要的生物学机制是止血和免疫血栓形成的失调。当免疫血栓不能再限制病原体或受损细胞的传播时，就可能导致DIC。异常的止血激活，以及类似于免疫血栓形成的过程(虚线箭头)，触发动脉血栓形成。同样，大静脉内免疫血栓不受控制的激活，辅之以异常的凝血激活(虚线箭头)，可能是DVT的主要触发因素。

在该文中，还阐述了不同的细菌感染，可能造成凝血功能障碍的机制不同。例如，β溶血链球菌A，C，G群，主要致病因子是链激酶，造成纤溶亢进为主；β溶血性化脓链球菌、α溶血性链球菌引起的肺炎主要通过诱导NETs造成凝血激活；金黄色葡萄球菌通过凝固酶和VWF结合蛋白，可以激活凝血酶原，生成纤维蛋白，防止病原体逃逸；而通过CLFA和CLFB，可以促进血小板聚集，阻碍宿主免疫细胞清除病原体。这为研究不同细菌类型感染，凝血功能障碍不同的原因，给出了一个思路。

参考文献：

[1]Meziani F, Gando S, Vincent JL. Should all patients with sepsis receive anticoagulation? Yes. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):452-454.

[2] van der Poll T, Opal SM. Should all septic patients be given systemic anticoagulation? No. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):455-457.

[3] Iba T, Nisio MD, Levy JH, et al. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017 Sep 27;7(9):e017046.

[4] Iba T , Levy J H , Warkentin T E , et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994.

[5]宋景春. 新型冠状病毒凝血病与免疫血栓[J]. 血栓与止血学, 2022, 28(1):6.

[6] van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ. The immunology of sepsis. Immunity. 2021 Nov 9;54(11):2450-2464.

[7] Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013 Jan;13(1):34-45.