免疫功能低下患者的 ICU 获得性感染

引言

在过去的几十年里，癌症、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植和自身免疫性疾病的有效治疗干预措施的可用性显着增加。与此同时，这些疾病以及其他免疫缺陷患者的生存率也显著提高。因此，最近评估重症医学使用情况的研究表明，免疫功能低下的患者在典型的重症医学病房 （ICU） 病例组合中占很大比例。据估计，约1/3的ICU患者存在至少1种免疫抑制危险因素，目前约6例ICU收治患者中有1例为癌症患者。

免疫功能低下的患者可能需要入住 ICU，原因有多种，包括治疗严重感染、免疫介导的器官功能障碍、急性出血以及与针对其疾病的治疗相关的并发症。然而，他们的结局只能部分解释其背景病史和导致重症治疗的疾病。由于基线免疫异常、在 ICU 住院期间暴露于广谱抗生素、侵入性设备和/或其他免疫调节疗法，免疫功能低下的患者在 ICU 中感染新感染的风险可能更高。

在免疫功能低下患者的ICU获得性感染中，最普遍的包括呼吸机相关性下呼吸道感染（ventilator-associated lower respiratory tract infection， VA-LRTI），分为呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia， VAP）、呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis， VAT）和血流感染（bloodstream infection， BSI）。重要的是，这些患者也可能比非免疫功能低下的患者更容易受到特定范围的病原体的影响 – 通常被描述为“机会性” – 例如一些毒力较低的细菌，以及真菌和病毒。最后，一个特别值得关注的领域与该人群中抗微生物药物耐药性（AMR）的流行有关。

各研究对免疫抑制的定义各不相同，这解释了该人群中 ICU 获得性感染的发病率、微生物学和结局报告的重要差异。此外，与最新的免疫抑制和抗癌药物相关的感染并发症的数据很少。在本文中，我们将讨论重症医学文献中通常如何定义免疫抑制，涵盖与 ICU 获得性感染相关的机制，描述免疫功能低下患者中最常见的 ICU 获得性感染的流行病学、诊断和管理，并提出进一步研究的领域。

方法

我们在MEDLINE和PubMed数据库中检索了2003年至2023年间发表的英文文章，使用了与免疫抑制（‘肿瘤‘、‘癌症‘、‘血液肿瘤‘、‘HIV’、‘免疫功能低下宿主‘、‘免疫抑制‘、‘移植‘、‘白细胞减少症‘）、重症医学医学（‘重症医学病房‘、‘重症医学‘）、感染（‘交叉感染‘、‘菌血症‘、‘血流感染‘、‘肺炎‘、‘侵袭性真菌感染‘、 “病毒性疾病”）和抗菌素耐药性（“耐药性，微生物”）。通过手工检索相关文献和验证关键论文的参考文献，进一步增加了参考文献。我们筛选了通过检索确定的论文的标题和摘要，并评估了可能相关文章的全文。将论文纳入最终稿件是基于所有合著者的共识。

免疫抑制的定义

从免疫学的角度来看，免疫抑制被定义为免疫功能障碍，与常见或普通病原体以及被认为对非免疫功能低下宿主无害的机会性微生物反复感染的易感性增加有关。免疫抑制疾病通常包括原发性遗传性免疫缺陷和与癌症相关的获得性免疫缺陷、血液系统恶性肿瘤及其治疗、实体器官移植、长期暴露于皮质类固醇和其他免疫抑制药物、中性粒细胞减少或HIV感染。在重症医学文献中，“免疫功能低下患者”一词通常是指在ICU收治时出现至少一种疾病的患者。相反，没有免疫抑制临床或生物学证据的患者通常默认（有时不恰当地）被认为是“免疫功能正常”。然而，认为所有在入住ICU时被认为“免疫功能正常”的患者确实具有正常的免疫系统这一假设似乎值得怀疑，尤其是在脓毒症患者中，脓毒症患者的感染严重程度通常由无效的抗感染反应引起。事实上，可能影响免疫炎症反应的多种情况是免疫抑制的“隐藏”状态的基础（表1）。然而，尚无经过验证的诊断测试来评估重症患者的实际“免疫抑制净状态”。在本综述中，我们使用术语“免疫功能低下患者”来指代在入住ICU时出现已知免疫抑制危险因素（“显性”免疫抑制）的患者组，同时承认该人群中较大的表型异质性，以及本文讨论的ICU获得性感染的某些特征可能也适用于该定义之外的患者（具有“隐性”免疫抑制的患者）。

1. *简化功能分类。参考分子分类定期更新

2. 慢性阻塞性肺病、HIV人类免疫缺陷病毒、造血干细胞移植、SARS-CoV-2严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2

西方国家脓毒症的流行病学特征是年龄和合并症的显著诱发因素。除了与衰老相关的免疫细胞改变（一种称为免疫衰老的生理过程）外，一些脓毒症患者还患有非免疫性合并症，这些合并症可能会调节全身和/或器官特异性抗感染防御。例如，糖尿病与中性粒细胞的吞噬功能缺陷有关，肝硬化损害肝脏（巨噬细胞的重要储存库，称为库普弗细胞）的基本过滤功能，慢性阻塞性肺病（COPD）调节肺部对细菌的免疫力。说明性是，2019 年第一波冠状病毒病 （COVID-19） 的重症患者通常被认为“免疫功能正常”，因为他们缺乏免疫抑制的经典标准。然而，他们中的大多数患有慢性非免疫性合并症，如肥胖、糖尿病和动脉高血压。进一步的研究显示，其中一些患者存在不适当的抗病毒反应，归因于免疫功能障碍（例如，存在抗干扰素抗体）。

此外，现在有确凿的证据表明，在入住ICU时被标记为“免疫功能正常”的重症患者容易发生与机会性病原体相关的进一步ICU获得性感染，包括非免疫功能低下患者中毒力有限的细菌（例如，假单胞菌属、肠球菌）和真菌（酵母菌和霉菌），以及潜伏疱疹病毒的再激活。病毒再激活的意义尚不清楚，因为直接器官受累的情况并不常见。有趣的是，病毒再激活可能不仅是免疫抑制的结果，还可能通过增加ICU获得性细菌和真菌感染的风险而产生免疫调节后果。这种对机会性感染的易感性增加，表明ICU获得性存在深刻和持续的免疫抑制，这涉及所有先天性和适应性免疫细胞的定量和/或功能改变。一些临床研究揭示了这些改变的病理生理机制，这些改变在各种急性疾病中都有描述，包括细菌性脓毒症、病毒感染（如流感）、大手术和创伤。除了经典的临床危险因素外，还出现了几种免疫生物标志物，用于对ICU获得性感染的风险进行分层，包括淋巴细胞减少症、单核细胞表达人白细胞抗原（HLA）II类组织相容性DR分子（HLA-DR）和免疫功能检测。然而，这些生物标志物仅反映免疫系统各个组成部分的功能，诊断和预后性能有限，并且在床边可能显示有限的可用性。此外，它们大多在非免疫功能低下患者中进行评估。
这种获得性免疫功能障碍主要由导致入住 ICU 的原发性损伤（脓毒症、创伤、大手术等）引起。值得注意的是，ICU中的许多干预措施也具有强大的免疫调节特性，包括侵入性操作（血管内导管、气管插管、机械通气）、药物（皮质类固醇、镇静剂、儿茶酚胺和一些抗生素，它们可能通过线粒体毒性改变免疫反应）和血液制品（包括红细胞、浓缩血小板和新鲜冰冻血浆）。一些临床前研究也证明，正常的微生物群会影响免疫系统关键介质的发育和功能。
尽管如此，这些发现与重症患者的相关性尚不清楚。因此，原发性损伤和相关医疗干预可能会减轻对 ICU 获得性感染的抗感染能力，并消除免疫功能低下和非免疫功能低下患者之间的一些差异。

免疫功能低下患者的感染机制

免疫功能低下患者ICU获得性感染的发生率、微生物学和结局受多种因素影响，大致可分为：（1）微生物因素，即暴露于致病性和机会性病原体与正常共生菌群的完整性之间的平衡;（2）免疫抑制的性质、持续时间和严重程度;（3）解剖屏障的破坏;（4）过去和现在用于预防或治疗目的的抗菌药物暴露（图1）。

 图1免疫功能低下患者 ICU 获得性感染的机制。

关于免疫功能低下患者 ICU 获得性感染微生物学的具体数据很少。在这些感染中，可归因于ICU中经常遇到的一组“典型”细菌（包括但不限于金黄色葡萄球菌、肠杆菌、非发酵革兰氏阴性菌）的比例中，ICU获得性毒株定植被认为起主要作用，类似于在非免疫功能低下的宿主中观察到的情况。临床前数据表明，正常菌群的破坏可能促进病原菌定植和随后的感，虽然确凿的临床证据有限，但针对重症患者微生物群的研究说明了其在ICU获得性感染的病理生理学中的潜在作用。在人类中，随机对照试验表明，益生菌/益生菌治疗可降低VAP和抗生素相关性腹泻的发生率。然而，最近关于其效果的综述尚无定论。
粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation， FMT）已被证明可以降低艰难梭菌感染的发生率，但不能降低其他ICU获得性感染的发生率。与恢复“正常”菌群的尝试相反，高质量的研究也显示，使用广谱抗菌药物的选择性消化道去污（selective digestive tract decontamination， SDD）可以降低VAP和ICU获得性菌血症的发生率。
重要的是，在免疫功能低下患者中采取这些干预措施的证据有限。

免疫功能低下的患者也容易发生ICU获得性病毒、真菌和“非典型”细菌感染。这可能与潜伏病原体的再激活有关，例如疱疹病毒科病毒（如单纯疱疹病毒 [HSV]、巨细胞病毒 [CMV]）或分枝杆菌;或 ICU 中的环境暴露，例如机会性真菌（如曲霉菌和耶氏肺孢子菌）或呼吸道病毒（如流感、呼吸道合胞病毒 [RSV] 等）。

免疫抑制的性质、持续时间和严重程度也会影响ICU获得性感染的微生物学：长期中性粒细胞减少是侵袭性真菌感染的危险因素，B细胞缺陷患者容易感染包膜细菌，肺孢子菌肺炎通常见于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，并且越来越多地见于T细胞缺陷患者或长期使用类固醇的患者。然而，通常与不同类型免疫抑制有关的潜在病原体列表存在显着重叠。此外，以下事实使这些经典观察结果变得不那么相关：1）免疫功能低下重症患者通常同时出现多种免疫抑制因素;2）正如我们所讨论的，没有明显基线免疫抑制的重症患者经常出现ICU获得性免疫缺陷，使他们容易发生各种机会性感染; 3）用于评估个体重症患者“净免疫抑制状态”的生物标志物或检测方法具有重要局限性。

血管导管、气管插管和其他装置对解剖屏障的破坏也在 ICU 获得性感染的发生中起着重要作用，本质上与“典型”细菌病原体有关。然而，关于免疫抑制调节这种风险的方式的数据很少，最近的研究挑战了免疫功能低下患者发生“设备相关”ICU 获得性感染风险更高的常见假设。例如，在一项前瞻性多中心观察性研究的辅助分析中，免疫功能低下患者的VA-LRTI发生率显著低于非免疫功能低下患者，在一项仅针对免疫功能低下患者的回顾性多中心分析中，血液系统恶性肿瘤患者VA-LRTI的发生率低于其他类型免疫抑制患者。此外，一项单中心前瞻性队列研究显示，免疫功能低下患者和非免疫功能低下患者ICU获得性血流感染的发生率差异无统计学意义。

最后，ICU获得性感染的发生受过去和持续接触抗菌药物的影响。首先，抗真菌预防可有效预防HIV阳性和HIV阴性患者的肺孢子菌肺炎，抗病毒预防可预防血液系统恶性肿瘤患者的HSV再激活。因此，在评估疑似 ICU 获得性感染的免疫功能低下患者时，应考虑对这些方案的依从性。SDD似乎可有效预防VAP和ICU获得性菌血症，但由于担心对AMR的潜在负面影响，SDD的广泛使用受到限制，尽管SDD的实施与重症患者MDR细菌发生率的增加并未明确相关。同样，已有多项试验评估了高危血液病患者预防性使用抗生素，但与耐药率增加有关，因此不推荐使用抗生素。
暴露于广谱抗生素被认为是抗微生物药物耐药性的关键驱动因素，因为在多项研究中，广谱抗生素与随后的 ICU 获得性定植和/或耐多药细菌感染有关。ICU 中免疫抑制和 AMR 之间的关联将在下面的专门章节中更详细地介绍。

ICU 获得性血流感染

  很少有研究专门调查免疫抑制与 ICU 获得性BSI 发病率之间的关联。有趣的是，一项回顾性分析纳入了法国Outcomerea数据库的571,10例患者中的734例BSI发作，结果显示，入住ICU时的全因免疫抑制不是ICU获得性BSI的危险因素。一项回顾性研究纳入了1306例美国ICU收治的150,948例ICU患者中的85例ICU获得性BSI发作，以及法国的一项单中心回顾性队列研究（1313例患者，包括249例免疫功能低下患者）。一项回顾性研究纳入了澳大利亚330例患者中的6339例ICU获得性BSI发作，结果显示，免疫缺陷和恶性肿瘤在至少10例ICU获得性BSI患者中比未发生的患者更普遍（免疫抑制组为6.7% vs. 0%，p=02.19，恶性肿瘤组为1.14% vs. 8.0%，p = 04.65），但多变量分析显示，免疫抑制（不包括恶性肿瘤）不是ICU获得性BSI的独立危险因素。

在未经选择的重症患者中，约90%的ICU获得性BSI是由细菌引起的，在免疫功能低下患者中，这些感染的微生物学相关数据有限。
几乎所有微生物都可引起这些患者的BSI，包括毒力较低的共生微生物（如凝固酶阴性葡萄球菌 [CNS]）。欧洲疾病预防控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control）报道，与免疫状态无关，中枢神经系统是？？？ICU获得性BSI中最常分离的微生物（主要与导管相关BSI相关），其次是肠球菌属、克雷伯菌属和金黄色葡萄球菌。这些数据与Laporte-Amargos等人收集的15年肿瘤血液系统患者（2006-2020年，n=467次BSI发作）的数据一致，但只有<5%的患者入住ICU。然而，在EUROBACT-2研究（2600例未经选择的ICU患者BSI患者）中，革兰氏阴性菌占主导地位（59%），最近针对癌症和血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少患者的报告也记录了导致BSI的革兰氏阴性菌比例增加（尽管并非所有ICU获得性）。研究之间的差异可能与当地流行病学的差异有关，但最重要的是，在一些研究中排除了与潜在血培养污染物（例如中枢神经系统）相关的病例。约10%的ICU获得性BSI与真菌病原体有关，最常见于念珠菌属。

免疫功能低下患者的ICU获得性BSI没有特定的定义或诊断方法：根据2009年IDSA指南，“BSI的定义是有全身感染体征的患者血培养阳性，可能继发于有记录的来源[最常见的是VA-LRTI或导管相关感染]或原发性”，如果在ICU中发生≥48小时后，则认为是ICU获得性。需氧和厌氧血培养，然后进行物种鉴定（通常通过基质辅助激光解吸/电离–飞行时间 [MALDI-TOF] 质谱）仍然是鉴定BSI中致病微生物的金标准。考虑到血培养的生长时间要求以及延迟病原体适应抗菌治疗对预后的负面影响，最近开发了快速分子检测（通常基于多重聚合酶链反应[multiplex polymerase chain reaction， mPCR]）作为培养方法的快速替代方案。然而，这些综合征mPCR检测中的大多数并不能减轻事先孵育的需要，因为当直接用于全血时，它们的诊断性能低得令人无法接受。这些工具的固有局限性是其panel中存在的PCR靶标数量有限。迄今为止，尚缺乏明确证明这些分子方法在BSI管理中患者预后方面的临床相关性。

ICU获得性BSI的发生与未经选择的重症患者死亡率增加有关，包括Adrie等（校正HR 1.40,95%置信区间[95%CI] 1.16-1.69）、Prowle等（校正HR 2.89,95%CI 2.41-3.46），以及一项回顾性研究，对法国232个ICU的3247例患者中的12例ICU获得性BSI发作（比值比[OR] 3.20， 95%CI 2.30–4.43）。关于免疫抑制对 ICU 获得性 BSI 发生与结局之间关联的影响的数据很少。然而，EUROBACT研究发现，在医院获得性BSI患者中（其中76%在ICU获得），免疫抑制与死亡风险增加相关（OR 2.11,95%CI 1.40-3.19）。在一般ICU人群和中性粒细胞减少的重症患者中，不适当的初始抗生素治疗均与死亡率增加有关;鉴于ICU 中AMR 患病率的上升，这使得经验性抗生素治疗方案的选择特别具有挑战性。

专家最近提出了重症患者（非免疫功能低下患者）BSI管理的关键点，本文总结了这些要点。在免疫功能低下和非免疫功能低下的患者中，疑似ICU 获得性BSI 的经验性抗生素治疗将取决于MDR 细菌的个体危险因素（包括既往抗生素暴露）、当地生态学、临床严重程度（感染性休克）、免疫抑制的净状态（尤其是存在中性粒细胞减少症）和疑似或确诊念珠菌血症。在大多数情况下，初始经验性治疗方案将包括广谱抗生素。对某些耐多药细菌有活性的新型 β-内酰胺类药物（以及与 β-内酰胺类抑制剂的关联）可经验性地用于重症患者，主要遵循当地生态学。建议经验性联合抗菌治疗（通常联合使用 β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物或氟喹诺酮类药物），直到获得药敏试验 （antibiotic susceptibility testing，AST） 结果。然而，在获得培养结果后延长二联治疗的持续时间存在争议，因为几项meta分析显示，与单独使用相同的β-内酰胺类药物相比，β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物联合使用并未降低BSI患者（包括中性粒细胞减少患者或脓毒症患者）的死亡率，反而可能增加急性肾损伤的风险。对于中性粒细胞减少时间延长（≥ 7 天）、开始广谱抗生素治疗后发热不消退、无其他感染源和念珠菌血症危险因素（包括念珠菌定植和 （1-3）-β-D-葡聚糖升高）的患者，应考虑使用棘白菌素进行经验性抗真菌治疗。对于中性粒细胞减少性脓毒性休克患者，应立即开始该治疗。先发制人的抗真菌治疗被定义为在真菌生物标志物升高的患者中开始的治疗，不推荐用于非中性粒细胞减少患者。未能实现感染源控制显然与死亡率增加相关，脓毒性休克患者应立即移除中心静脉导管。建议对万古霉素、氨基糖苷类和多粘菌素进行治疗药物监测，并且可能对 β-内酰胺类药物有用。及时降级应是所有患者抗生素管理的基石。通常，对于发热的高危中性粒细胞减少患者，建议继续使用抗生素，直到有证据表明骨髓恢复（直到中性粒细胞计数>500个细胞/μL）;然而，最近的研究表明，对于仍处于中性粒细胞减少状态但无发热数日（通常为3-7日）且未发现感染源的患者，停用抗生素是安全的。

呼吸机相关性下呼吸道感染，包括呼吸机相关性肺炎和气管支气管炎

   最近的研究调查了免疫功能低下患者中 VA-LRTI 的发生率。一项国际前瞻性队列研究（2960例患者，包括662例ICU中的114例免疫功能低下患者）的辅助分析显示，免疫功能低下患者的VA-LRTI 28日累积发病率显著低于非免疫功能低下患者（16.6% vs. 24.2%，sHR 0.65,95%CI 0.53–0.80）。当分别考虑VAT（7.3% vs. 11.6%）和VAP（9.3% vs. 12.7%）时，也得到了类似的结果，这些估计值与先前关于肺和肝移植患者的报道一致。此外，最近一项回顾性分析纳入了854个大型队列（n=162例免疫功能低下患者），Bayon等人发现，血液系统恶性肿瘤患者（n=28）的VA-LRTI13日累积发病率低于其他类型免疫抑制患者（6.20% vs. 1.0%，校正病因特异性HR 61.95,0%CI 37.0–97.9），这主要是由于VAP的发生率较低（3.13% vs. 9.54%）。

大多数VAP和VAT病例归因于细菌病原体，无论是在一般非免疫功能低下人群还是免疫功能低下患者。
在免疫功能低下的患者中，大多数（50-80%）细菌性VA-LRTI 病例是由革兰氏阴性菌引起的，包括非发酵杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）和肠杆菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和其他不太常见的菌种），这令人担忧，因为这些细菌的耐药率一直在上升。Moreau等人的研究显示，免疫功能低下患者归因于MDR细菌的VA-LRTI病例比例显著高于非免疫功能低下患者（72% vs. 59% VA-LRTI发作，OR 1.75,95%CI 1.13–2.71），但鉴于免疫功能低下患者VA-LRTI的发生率较低，与MDR细菌相关的VA-LRTI累积发病率实际上在两组之间相当（12.5% vs. 14.7%）。金黄色葡萄球菌是导致VAP的最常见革兰氏阳性病原体，但归因于耐甲氧西林菌株（methicillin-resistant stens， MRSA）的病例比例较低（~2%）。免疫功能低下的患者发生与真菌和病毒相关的 VAP 的风险更高（如下所述）。侵袭性肺曲霉病是该人群中特别关注的问题，但由于缺乏正式的诊断标准，因此很难确定其确切患病率。念珠菌属在呼吸道分泌物中分离时通常不被认为是致病性的。

免疫功能低下患者的VAP和VAT尚无特异性诊断标准。VAP的诊断基于接受有创机械通气≥48 h、下呼吸道微生物样本（高于特定阈值）的半定量阳性结果和胸部影像学新发浸润的患者呼吸道感染的体征和症状的关联。在没有新的放射学浸润的情况下，VAT的诊断基于相同的临床和微生物学标准。在免疫功能低下患者中，VAP诊断的主要挑战之一是确认感染并排除大量鉴别诊断，包括肺部肿瘤浸润、抗癌治疗的肺毒性、液体超负荷或肺泡内出血。
欧洲指南提倡使用光纤支气管镜检查（fiber optic bronchoscopy，FOB）联合支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）来获取高质量的微生物样本，而美国指南则支持获得ETA。值得注意的是，一项随机对照试验纳入了219例ARF重症癌症患者，结果显示，在比较这两种诊断方式时，不良事件发生率和微生物学记录成功率（肺孢子菌肺炎除外）没有差异。基于快速mPCR 的综合征组合已获得最近关于重症社区获得性肺炎（CAP）的指南的认可，但不适用于医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）/VAP。最近一项试验纳入了208例肺炎住院患者（包括48例HAP病例和51例免疫抑制患者），发现在BAL上运行mPCR可有效缩短不适当抗生素治疗的持续时间。如前所述，mPCR检测组合的一个固有局限性是其靶标数量有限，这使得它们对ICU获得性感染的用处可能不如对社区获得性感染有用。目前正在进行关于HAP和VAP的进一步试验，以评估它们对抗生素处方的影响。

目前欧美关于VAP的指南认为免疫抑制是MDR细菌的危险因素。即使这可能反映了混杂因素（例如，既往住院或抗生素暴露）的作用，而不是真正的因果关系，这些指南也建议使用广谱抗生素组合，包括具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类药物，用于免疫功能低下患者VAP的经验性治疗。然而，缺乏关于该人群VAP的微生物学和治疗方式的可靠数据。经验性治疗方案的选择应基于适用于其他 ICU 获得性细菌感染的标准，包括当地生态学。

免疫功能低下重症患者的抗生素耐药性

文献中有一种主流观点认为，免疫功能低下的患者可能存在定植和/或感染 MDR 细菌的高风险，最近关于 BSI、CAP 和 HAP/VAP 的指南或专家评论主张使用广谱抗生素作为该人群的经验性治疗。为了摆脱对耐药性的严格微生物学定义，有人建议用更临床相关的“难以治疗”（DTR）概念取代术语“MDR”，因为“DTR病原体”是指对多种抗菌药物具有耐药性的微生物，因此很难用“标准”（一线）抗生素或抗真菌剂根除。虽然许多研究试图评估免疫功能低下患者AMR的负担（参见中的综述），但大多数研究并未关注ICU患者，未纳入非免疫功能低下患者的对照组，并且在统计分析中没有考虑重要的混杂因素。

一项单中心病例对照研究旨在调查免疫抑制与ICU中AMR的独立关联，结果显示，在单因素分析中，免疫抑制仅与ICU获得性定植和MDR细菌感染相关，而在调整ICU住院前和住院期间抗生素暴露后，在多变量分析中则无关。在法国的一项观察性前瞻性多中心队列研究 CIMDREA 研究中，我们发现免疫功能低下患者的 ICU 获得性 MDR 细菌定植的发生率实际上低于非免疫功能低下的患者（校正 sHR 0.56,95%CI 0.40-0.79），但 ICU 获得性 MDR 细菌感染的发生率在组间无显著差异（校正 sHR 0.59， 95%CI 0.33–1.05）。当关注与MDR细菌相关的BSI和VAP时也是如此（在免疫功能低下和非免疫功能低下患者中，BSI的28天累积发病率为16.7%和21.3%，VAP分别为33.3%和38.3%）。这与Moreau等人的报告一致，该研究显示，MDR菌株导致的VA-LRTI病例的累积发病率在两个患者群体中相似，并且一项回顾性单中心研究显示ICU获得性BSI在免疫功能低下患者中的发生率相似。

多种因素可以调节免疫功能低下患者在 ICU 获得性定植和 MDR 细菌感染的风险，包括暴露于抗生素（尤其是广谱抗生素）、接触预防措施和隔离措施以及免疫抑制的净状态，需要进一步的研究以更好地了解该人群中 AMR 的动态。

病毒感染

ICU获得性病毒感染可继发于院内感染或潜伏病毒再激活。免疫功能低下的ICU患者中最常见的病毒如表2所示。其中，流感和副流感病毒、人偏肺病毒、冠状病毒、腺病毒、RSV和鼻病毒属于“核心”呼吸道病毒病原体，可能在免疫功能低下患者中引起CAP和HAP/VAP。例如，在血液系统恶性肿瘤重症患者中，鼻病毒/肠道病毒的检出率越来越高（参考文献为56%），分别有3%和71%的造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant， HSCT）患者报告了副流感病毒-12和RSV。
疱疹病毒科负责在与免疫抑制相关的各种条件下再激活，其中呼吸道分泌物中的巨细胞病毒再激活在有创机械通气 （IMV） 患者中很常见。然而，关于CMV治疗的随机对照试验并未证明该人群在死亡率或ICU住院时间方面有益处。显著的巨细胞病毒血症（尚未确定临界值）、存在视网膜炎、组织病变阳性或BAL/组织PCR检测呈阳性是播散性巨细胞病毒感染的指标，需要及时治疗。

免疫功能低下宿主病毒感染的诊断主要依赖于基于PCR的检测，其中一些检测与mPCR检测相结合。对于疑似 LRTI，推荐的一线诊断检测是在鼻咽拭子（或其他非侵入性样本）上进行的呼吸道病毒 mPCR 检测，如果临床高度怀疑且一线检测结果为阴性，则应辅以 BAL 检测。对于免疫功能低下的肺炎患者，应采集水疱或溃疡性皮损的拭子进行病毒PCR和培养，因为皮损的HSV或水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus， VZV）阳性与HSV或VZV肺炎高度相关。临床上应高度怀疑血浆中巨细胞病毒的定量PCR。值得注意的是，血浆PCR阴性并不能排除组织侵袭性CMV疾病，尤其是CMV肺炎、胃肠道疾病或视网膜炎患者。
相反，在任何急性疾病的情况下，低病毒载量可能与非特异性巨细胞病毒再激活有关。BAL中的定量PCR可以区分CMV肺炎（高病毒载量）和CMV再激活（无肺炎，低病毒载量）。然而，没有经过验证的诊断阈值来区分这两种情况。值得注意的是，在肺移植受者中，与血浆CMV病毒载量相比，BAL中的CMV病毒载量具有更高的诊断准确性。

对于双侧网状结节性浸润伴有水疱疹的患者，应扩大经验性治疗范围，以涵盖水疱疹患者发生水痘带状疱疹的可能性（在初始经验性治疗方案中加用静脉注射阿昔洛韦10-15mg/kg，静脉注射剂量）。对于近期肺移植或HSCT（更昔洛韦5mg/kg静脉注射，根据肾功能不全调整剂量）后的双侧间质性肺炎患者，应扩大经验性治疗范围。皮质类固醇在病毒综合征中的应用一直存在争议，应仅用于循证适应证（即SARS-CoV-2感染）。对治疗无反应（在有特异性治疗的情况下）和/或复发性病毒性疾病应提示怀疑缺乏病毒清除和/或对治疗药物耐药。

侵袭性真菌感染

侵袭性真菌感染可能发生在免疫功能低下和非免疫功能低下的重症患者中，主要与念珠菌和曲霉菌属有关，而替代酵母菌和霉菌在 ICU 中较少见。

侵袭性念珠菌病的定义是从无菌部位分离出念珠菌属，包括念珠菌血症和深部念珠菌病。许多与患者和治疗相关的危险因素与重症患者侵袭性念珠菌病的进一步发展有关。侵袭性念珠菌病通常先于多部位定植。念珠菌血症由消化道易位或导管相关感染引起，需要通过心脏超声和眼底镜眼科检查进行额外检查，以排除相关的心内膜炎和眼内炎。深部念珠菌病通常与解剖学消化屏障的破坏有关，导致腹膜炎（穿孔性悬结肠系膜炎或三期腹膜炎）或并发胰腺炎的假性囊肿感染。念珠菌尿通常被认为是定植，但偶尔可能反映肾移植受者的肾盂肾炎。念珠菌病的流行病学正在转向非白色念珠菌菌株的患病率增加，这主要是由于既往暴露于抗真菌药物所致，这在血液系统恶性肿瘤患者中观察到。 无论基础免疫状态如何，ICU获得性念珠菌血症的总死亡率约为50%。侵袭性念珠菌病的治疗依赖于与感染源控制相关的抗真菌治疗（手术、拔除血管内导管）。中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少患者的指南一致认为棘白菌素的初级治疗，随后尽可能评估唑类抗真菌药的降级。对于接受唑类药物抗真菌预防治疗的高危免疫功能低下患者（尤其是血液系统恶性肿瘤患者），使用棘白菌素类药物作为一线药物是合理的，因为这些预防性方案已经报道了对唑类药物耐药的念珠菌菌株的出现。
值得注意的是，对于发生侵袭性霉菌感染的唑类药物预防患者，应考虑毛霉菌感染。

曲霉菌是一种空气传播的真菌，主要影响全身或局部抗真菌免疫缺陷患者的呼吸道。由于血源性播散，偶尔可发生肺外受累。侵袭性肺曲霉病（Invasive pulmonary Aspergillosis， IPA）表现出两种不同的血管浸润性和气道浸润性临床表现，分别由吞噬缺陷（急性白血病或allo-HSCT受者强化化疗后中性粒细胞减少延长）和细胞免疫抑制（例如实体器官移植、长期皮质类固醇治疗、allo-HSCT联合GVHD）引起。此外，重症患者中也出现了新的高危情况，包括脓毒症、COPD和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS），尤其是在ICU住院前或入住期间接受皮质类固醇治疗时。肺曲霉病被描述为重症病毒性肺炎的一种并发症，即流感相关肺曲霉病（influenza-associated pulmonary aspergillosis， IAPA）和COVID-19相关肺曲霉病（COVID-116-associated pulmonary aspergillosis， CAPA），但报告的发病率差异很大。IPA的诊断基于EORTC/MSG标准，该标准定义了经证实的侵袭性曲霉病，如果有真菌组织侵袭的组织学证据，或者根据易感免疫缺陷、临床或放射学因素和微生物学表现的组合，确定可能或可能。观察到IPA可能影响没有典型危险因素的患者，因此扩展了定义，这些定义均来自重症患者的AspICU算法。与经典的EORTC/MSG标准不同，当从气管支气管样本中取出曲霉菌时，会启动ICU适应的诊断算法，包括IAPA和CAPA的特定实体。值得注意的是，AspICU 诊断算法需要曲霉菌培养阳性;但是，这在后续算法中不是必需的。一项纳入58例患者的单中心前瞻性队列研究显示，在21例经组织学证实的IPA患者中，只有121%的曲霉菌BAL培养阳性。真菌学生物标志物的诊断性能高度依赖于临床情况。在中性粒细胞减少患者中，血清抗原半乳甘露聚糖对IPA的敏感性约为20%，但在非中性粒细胞减少性重症患者中仍低于121%。在重症患者中，BAL液的敏感性要高得多。
（1-3）-β-D-葡聚糖是一种泛真菌生物标志物，敏感性和特异性有限，但具有令人感兴趣的阴性预测值。无论基础疾病如何，建议将对曲霉菌有活性的唑类抗真菌药（伏立康唑或艾沙康唑）作为 IPA 的一线治疗。由于农药在环境中的广泛使用，曲霉菌对伏立康唑的耐药性正在显现。预防措施包括ICU的空气过滤，以及IPA高危免疫功能低下患者（包括急性白血病或同种异体HSCT患者）使用泊沙康唑进行预防性抗真菌治疗。对于患有其他类型免疫抑制的重症患者，预防性抗真菌治疗的临床益处仍然难以证明。

未来的研究方向

在免疫功能低下患者的ICU获得性感染的流行病学、病理生理学、诊断和管理方面仍然存在重要的知识空白，我们预计未来的研究工作将集中在以下问题上：

1. 我们如何以可重复、负担得起和纵向的方式评估重症患者免疫抑制的程度和性质？正如我们所讨论的，现有的免疫抑制生物标志物（例如淋巴细胞减少、HLA-DR）具有重要的局限性，并且没有有效的方法来评估个体重症患者在床边的“净免疫抑制状态”。人们已经投入了大量精力来开发转录组学工具，以更好地表征ICU患者的免疫系统，但缺乏关于其使用的可靠临床数据。

2. 我们能否更准确地了解免疫功能低下患者中ICU获得性感染的流行病学，即其危险因素、发病率、微生物学和相关结果？

3. 正常微生物群在预防ICU获得性感染中的作用是什么？这应该在临床前模型中进行机制剖析，并且应在随机试验中研究调节该菌群的策略（益生菌/益生菌、FMT、SDD）对免疫功能低下患者的潜在影响。同样，应收集更多关于这些策略与抗微生物药物耐药性患病率之间关联的数据。

4. 我们如何改善ICU获得性感染的诊断？经典的诊断微生物学工作流程仍然主要依赖于 94 世纪初发明的技术，如果感染诊断更快、更便宜、更准确，抗菌药物管理可能会得到加强。这反过来又可以改善个人层面的结果，并降低社区层面的抗微生物药物耐药性负担。新的分子检测方法已证明对肺炎住院患者的抗生素暴露有积极影响，其在免疫功能低下的ICU患者中的临床效用有待进一步评估。

5. 我们能否在精准医学框架内使用“免疫抑制生物标志物”来设计免疫刺激疗法的临床试验？一些临床试验试图使用免疫激动剂（例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[granulocyte macrophage-colony stimulating factor， GM-CSF]、IFN-γ）逆转ICU获得性免疫缺陷，但未能证明对以患者为中心的结局有积极影响，这可能与未能特异性靶向对这些药物有反应可能性较高的患者亚群有关。我们设想，更好的诊断工具可以预测性富集此类试验，并有助于评估免疫调节策略在预防重症免疫功能低下患者中发生ICU获得性感染的有效性。

表3提供了今后几年可以开展的十项研究建议，以丰富这一领域的知识基础。

结论

  免疫功能低下患者在 ICU 患者中所占比例越来越大，并形成了高度异质性的患者群体。最近的数据挑战了免疫功能低下患者通常面临更高ICU 获得性感染风险的普遍假设，尤其是MDR 细菌。然而，这些患者在ICU 中仍然容易发生机会性感染，包括病毒和真菌感染。未来的研究工作应侧重于免疫功能低下患者ICU 获得性感染的流行病学、正常微生物群的作用、改进的微生物诊断和床旁免疫功能评估工具，以及预防该人群ICU 获得性感染的免疫调节剂。