肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识

慢性肝病患者中血小板减少症（TP）的患病率非常高，其中慢性肝炎患者TP患病率为6%～16%，肝硬化患者TP患病率高达78%^［1］。最常见的肝炎病毒相关TP是由于肝脏病变、脾脏病变、免疫破坏和骨髓抑制等因素导致血小板（PLT）生成减少和破坏增加，最终导致TP^［2］。而对于肝脏肿瘤患者，除肝病本身外，肿瘤治疗会进一步加剧血小板减少，如接受经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗患者TP发生率为21.3%，≥3级者为2%^［3］，接受索拉非尼或索拉非尼联合肝动脉化疗灌注术（HAIC）治疗的患者≥3级TP发生率分别为12.0%和34.0%^［4］。TP与肝病患者诸多不良结局密切相关，如肝切除术后肝衰竭、有创操作相关出血、肝纤维化进展等^［5］。尽管现有多项指南/共识对TP管理提出推荐意见，但尚缺乏针对肝病相关TP的系统性诊疗推荐。本共识聚焦肝病相关TP，全面梳理相关病理生理机制、诊断、分型及治疗文献，结合专家经验，总结归纳出临床诊疗细则，旨在为肝病相关TP的规范化诊疗提供参考。

1方法学

通过对PubMed数据库、中国知网、万方等数据库进行了检索，获得肝病相关血小板减少的关键文献，检索关键词包括：liver disease、thrombocytopenia、肝病、血小板减少症等。在共识制定会议期间，共识专家组成员筛选和评估了用于审阅的重要数据，基于证据级别和专家意见，通过专家投票最终形成13条推荐意见。本共识推荐级别及其代表意义见表1。

2定义

肝病相关血小板减少症（HRT）是指各种急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、隐源性肝病及肝脏肿瘤等）在疾病发展过程中，因肝病本身或肝病相关治疗所致的血小板减少，国际上定义为血小板计数低于150×10⁹/L，国内通常定义为血小板计数低于100×10⁹/L^［6－7］。

推荐意见1：HRT定义：因肝病或肝病相关治疗所致的血小板计数低于100×10⁹/L（推荐级别：2A）。

3病理生理机制

HRT是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制：包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。

血小板生成素（TPO）主要由肝实质细胞和肝窦内皮细胞产生，是调节巨核细胞增殖分化、成熟和介导血小板生成的主要细胞因子。肝病患者由于肝细胞破坏导致TPO分泌减少，TPO水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。病毒（HAV、HBV、HCV等）、药物（硫唑嘌呤、β－内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、干扰素、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨等）可引起骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少导致血小板生成不足。

约64%慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏^［8］；肝硬化脾肿大，脾内巨噬细胞数量增加、吞噬能力增强，导致血小板破坏增加^［9］；肝硬化引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子（vWF）从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加^［10］。

血小板减少还与血小板分布异常有关。肝硬化门静脉高压患者脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大^［11］，滞留在脾脏血管池内的血小板数量明显增加。在脾脏极度肿大的情况下，脾脏内的外周血血小板滞留百分比可由生理状态下的30%增加至90%，导致外周血血小板计数明显下降^［9］。

此外，肝硬化时纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，血小板过度消耗。肝病患者接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加（图1）。

图1  肝病进展中的TP

推荐意见2：HRT的发生与肝病病因、病程、严重程度等多种因素相关，机制涉及TPO生成减少、血小板破坏增加和血小板分布异常、骨髓抑制等；了解这些病理生理机制，是HRT临床诊治的基础（推荐级别：2A）。

4诊断及鉴别诊断

4.1.   血小板功能检测

血小板功能检测用于辅助诊断血小板相关疾病及抗血小板聚集治疗疗效监测，常用检测指标包括：TPO水平、血栓弹力图（TEG）、血小板抗体等^［12］（表2）。

推荐意见3：TPO水平、TEG、血小板抗体等3种血小板功能性检测指标可作为鉴别诊断TP的主要参考依据（推荐级别：2B）。

4.2.   诊断及鉴别诊断

HRT的临床诊断标准包含下述要点：（1）外周血血小板计数<100×10⁹/L；（2）合并有病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病、代谢性肝病、隐源性肝病、原发性肝癌等基础肝脏疾病^{［13－14］}；（3）排除其他基础疾病和/或导致TP的合并症，如AA、白血病、放射病、原发免疫性血小板减少症（ITP）、骨髓肿瘤细胞浸润等；（4）排除EDTA抗凝剂所致的假性TP。

其他情况如血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤治疗、药物使用、妊娠期特殊状态、输血等亦可引起TP^［15］。因此，临床诊疗中需详细了解患者血小板减少的背景，通过完善实验室检查进一步明确血小板减少的病因，进行诊断和鉴别诊断（表3）。

推荐意见4：根据病史、实验室化验、影像学检查结合血小板功能检测指标对HRT和/或其他相关性疾病进行鉴别诊断（推荐级别：2B）。

4.3.   TP分级

TP最常用的严重程度分级标准参考美国国家癌症研究所的不良事件术语标准（CTCAE）。根据CTCAE（v.5.0）不良事件“血小板减少症”分级^［24］（表4）。

通常当患者血小板计数>50×10⁹/L时，出血症状较少见；血小板计数（25～50）×10⁹/L时，患者可表现为皮肤紫癜、瘀斑；血小板计数（10～25）×10⁹/L时，患者会因外伤出血难止；血小板计数<10×10⁹/L时，患者可能出现危及生命的出血风险。

推荐意见5：根据患者血小板计数判定临床TP的严重等级，评估出血风险，给予相应治疗，预防出血的发生（推荐级别：2B）。

5治疗

5.1.   治疗目标及时机

TP管理的主要目的是预防和治疗出血，避免延迟或影响相关治疗。血小板计数≥50×10⁹/L是临床及文献报道中常见的干预目标值，但血小板计数的安全阈值往往因实施手术或操作者的技术水平、手术或操作本身的出血风险和患者自身其他出凝血情况而异^［25］。肝病患者血小板减少同时往往伴随凝血功能异常，如凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间显著延长，凝血酶原活动度、纤维蛋白原下降，D－二聚体值增加等，其中凝血酶原活动度<30%的重症肝病患者经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）局部渗血率高达100%。肝病患者处于出血再平衡状态，促凝和抗凝因子同时下降，以下推荐的血小板计数参考阈值仅为相对禁忌（表5）。

推荐意见6：对于接受侵入性操作、手术及抗肿瘤药物治疗的HRT患者，建议参考上述血小板阈值，必要时给予升血小板治疗，以确保治疗的相对安全（推荐级别：2B）。对于肝病合并TP患者，消化内镜诊治前，需充分告知潜在的出血风险。有条件者，建议通过输注血小板等方法，将血小板提升至50×10⁹/L以上，以降低出血风险（推荐级别：2B）。

推荐意见7：HRT的病理生理机制复杂，往往非单一病因所致，且同一病因往往可通过不同病理生理机制引发血小板减少。因此，具体治疗方案的选择需在病因治疗基础上，根据TP的病因、病理生理机制和患者的风险获益综合决策，避免非必要的升血小板治疗（推荐级别：2B）。

5.2.   促血小板生成类药物

5.2.1.   血小板生成素受体激动剂（TPO－RA）

目前，国内已获批上市的TPO－RA包括罗普司亭、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，其中阿伐曲泊帕和芦曲泊帕获批用于HRT。

阿伐曲泊帕两项Ⅲ期研究显示，择期行侵入性操作的肝病合并TP（血小板<50×10⁹/L）患者，治疗组无需血小板输注或发生出血需抢救的患者比例均显著高于安慰剂组，且侵入性操作当天血小板计数≥50×10⁹/L患者比例更高、血小板计数增幅更大^［37］。一项肝癌回顾性研究^［38］显示，合并重度TP（血小板<50×10⁹/L）的患者，给予阿伐曲泊帕连续治疗5 d，81.7%患者血小板计数峰值≥50×10⁹/L且相较基线增幅≥20×10⁹/L，对阿伐曲泊帕应答患者肿瘤的疾病控制率较高。此外，有报道阿伐曲泊帕用于重型肝炎相关AA和仑伐替尼相关SAA患者的造血功能改善明显^{［39－40］}。

芦曲泊帕通过日本（L－PLUS1）、全球（L－PLUS2）和中国的Ⅲ期研究^{［41－42］}证实了其疗效和安全性确切，可有效降低血小板输注和急救性输血风险。此外，芦曲泊帕是TPO－RA类目前唯一无饮食限制的口服药物^［43］，主要经CYP4A11酶进行代谢，与常规药物互不影响。

研究报道相比安慰剂对照组，艾曲泊帕能够显著降低患者操作前至操作后7天血小板输注的比例（72% vs 19%，P<0.001）^［44］，但有发生急性肝衰的风险^［45］，FDA和NMPA均给予艾曲泊帕肝毒性的黑框警告。

罗普司亭小样本研究^［46］提示术前用于HCV感染相关TP患者（血小板<50×10⁹/L），可使大部分患者血小板≥70×10⁹/L。海曲泊帕至今未见HRT的临床研究报道。

5.2.2.   重组人血小板生成素（rhTPO）

rhTPO与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用，可针对肝病患者TPO生成减少发挥外源性补充作用，目前正在开展治疗拟择期行侵入性手术的慢性肝病相关血小板减少症患者的Ⅲ期注册临床研究。已有研究^［47-48］显示rhTPO用于治疗肝病相关血小板减少症可显著提升血小板计数，减少出血风险及降低血小板输注率。病毒性肝炎肝硬化合并血小板<30×10⁹/L的患者，rhTPO治疗后1个月、6个月时血小板提升到基线2倍的比例最高能达到73.3%和54.8%^［47］；慢性肝病血小板<50×10⁹/L的患者rhTPO治疗后血小板计数平均增加（58.65±79.24）×10⁹/L，90%患者无需输注血小板^［48］。

5.2.3.   重组人白介素-11（rhIL-11）

rhIL-11在中国获批用于实体瘤、非髓性白血病化疗后3～4级TP的治疗。肝硬化脾功能亢进所致TP（血小板计数≤75×10⁹/L）患者接受皮下注射rhIL-11 3 mg/次，1次/d，平均治疗时间（6.82±3.51）天，治疗结束后血小板计数平均升高幅度仅为（5.95±12.31）×10⁹/L^［49］。此外，rhIL-11球结膜充血、心动过速、水钠潴留等副作用发生率较高，用药时需观察是否会加重患者腹水症状（表6、7）。

推荐意见8：拟接受择期操作、手术或特殊治疗的HRT患者，术前可给予促血小板生成类药物治疗以达到要求的血小板计数阈值，但需监测血小板计数，以免增加血栓形成风险（推荐级别：2A）。

5.3.   免疫抑制剂

有研究^［52］报道慢性肝病合并ITP患者进行糖皮质激素治疗可达到完全缓解或部分缓解。HBV感染可能是诱发ITP的病毒之一，但是糖皮质激素等免疫抑制剂治疗可能导致HBV再激活，严重者可发生肝衰竭。因此，HBV感染者合并继发免疫性血小板减少症应用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗时，应同时应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗（表8）。

推荐意见9：糖皮质激素等免疫抑制剂治疗HBV感染患者合并继发免疫性TP时应同时应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗，以防HBV再激活（推荐级别：2A）。

5.4.   有创治疗

肝病患者继发脾肿大/脾功能亢进相关TP的有创治疗措施包括脾脏切除、部分脾动脉栓塞（PSE）、热消融等。有创治疗可使脾肿大/脾功能亢进相关TP患者获得相对长期的持续改善，但PSE和热消融治疗后血小板持续改善时间往往与脾栓或消融的体积密切相关，且往往面临较高的术后并发症发生风险，远期获益仍待进一步评估。

5.4.1.   部分脾动脉栓塞（PSE）

PSE可提升并维持较长时间的血小板计数，但栓塞面积较难掌握，术后易出现间歇性发热、腹痛、恶心、呕吐、腹胀、食欲不振和栓塞后综合征，且肝硬化患者脾动脉栓塞有较高的内脏静脉血栓形成风险，术后内脏静脉血栓的发生率达11.7%^［53］。肝硬化并发门静脉高压症患者接受TIPS联合PSE治疗后血小板计数获显著提升，术后7天较术前血小板提升200×10⁹/L左右，早期给予低分子肝素联合华法林抗凝处理能有效预防TIPS联合PSE术后门静脉系统血栓形成，门静脉血栓形成发生率为2.3％^［54］。

5.4.2.   脾脏热消融治疗

热消融用于治疗门静脉高压性脾功能亢进具有微创、安全、疗效显著等优点，其理想的消融量为50%～70%。但热消融因目前没有统一应用标准、对操作者的技术要求较高、射频仪器及耗材费用高等原因，实际应用较少。研究^［55］报道肝硬化脾功能亢进患者分别接受热消融和脾切除治疗，随访36个月时RFA组外周血小板计数显著降低，48个月时恢复至基线水平，其中脾消融率低于50%患者脾功能亢进在6个月后复发。

5.4.3.   脾脏切除术

有报道^［56］肝细胞癌（HCC）合并肝硬化患者脾切除术后血小板计数获得3年持续改善。术后门静脉或脾静脉血栓，胰腺损伤发生率更高，但围手术期死亡率相比未行脾切患者无明显增加；静脉曲张再出血、肿瘤进展或复发明显降低，但长期死亡率无显著差异^［57］。此外，研究提示肝硬化合并门静脉高压和脾功能亢进患者接受脾次全切除术可长期改善食管胃底静脉曲张破裂出血^［58］，但肝硬化患者在脾切除术后门静脉或脾静脉血栓形成事件发生率可达22.2%^［59］。

推荐意见10：脾脏切除术、脾脏栓塞术、脾脏热消融术等有创治疗用于HRT患者需充分评估患者的风险与获益，建议术前采取MDT模式，综合各学科意见，制定最佳治疗方案，并注意术后血栓等并发症的防治（推荐级别：2B）。

5.5.   血小板输注

一个单位的浓缩血小板（标准成人血小板剂量）含（300±33）×10⁹个血小板，血小板浓缩物储存温度为20 ℃～24 ℃，持续轻缓振摇不超过5 d^［60］。研究发现肝硬化合并血小板减少患者输注1个标准成人剂量血小板后，血小板计数中位数可从39×10⁹/L（16×10⁹/L～64×10⁹/L）提升至52×10⁹/L（19×10⁹/L～91×10⁹/L）^［61］；肝病患者术前输注2 U血小板术后24 h血小板变化值为（15.17±18.23）×10⁹/L，输注1 U血小板变化值为（9.02±11.25）×10⁹/L^［61］；慢性肝病患者通过血小板输注将血小板计数提升至50×10⁹/L以上仅能维持2 d^［62］。

部分血小板减少患者在连续2次及以上接受足够剂量血小板输注后，会出现临床出血症状未见改善、血小板计数未见明显增高等血小板输注无效（PTR）情况，而输注经配型选择的相容性血小板是解决免疫性因素所致PTR的有效方法。反复血小板输注的相关风险有：（1）产生同种免疫，使以后的血小板输注疗效降低，是多次输注患者常见问题。（2）不良反应：以非溶血性发热和过敏反应多见，报告发生率为3%^［63］。

推荐意见11：血小板输注仍是最快提升血小板计数的治疗措施，可用于各种病因及病理生理机制所致血小板减少；鉴于其保存期短、临床供应紧缺及潜在输注风险等，建议仅用于有危及生命出血风险及需接受紧急手术患者（推荐级别：2B）。

推荐意见12：导致血小板输注无效的原因通常有非免疫性因素和免疫性因素；针对非免疫性因素进行对症治疗或者排除病因，对明确诊断免疫性血小板输注无效患者，应申请血小板配型（推荐级别：2A）。

5.6.   其他治疗

利可君、咖啡酸片等在临床实践中常被用于各种原因所致TP，小样本研究提示利可君、咖啡酸片亦可一定程度改善HRT患者血小板计数。此外，中医学基于整体观念进行辨证论治，TP多从虚证辨治，如阴虚血热则滋阴退热，气血亏虚则益气养血，再佐以止血类中药预防出血，在改善患者全身症状的同时，对HRT具有一定临床疗效。研究^［64］也提示在肝癌的治疗方案中联合中药辨证论治，可降低治疗相关的TP的发生率。

推荐意见13：HRT患者根据血小板减少的严重程度及紧急性，在血小板输注、应用升血小板药物等治疗基础上，经中医辨证后可联合中医中药治疗（推荐级别：2B）。

6HRT患者的抗凝治疗

肝硬化患者门静脉血栓（PVT）患病率为5%～20%，年发病率为3%～17%^［65］。有2项Meta分析研究提示，抗凝治疗后肝硬化PVT的门静脉再通率为66%～71%，门静脉完全再通率为41.5%～53%^{［66－67］}。一项随机对照研究^［68］发现，低分子肝素注射治疗1个月后口服华法林5个月的抗凝治疗方案对肝硬化PVT患者安全、有效。显然抗凝治疗对肝硬化患者PVT具有很好的治疗效果，但临床上仍然担心抗凝治疗可能带来的出血风险，尤其是肝硬化失代偿期患者；《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》将近期出血史、严重的胃底食管静脉曲张、严重的TP作为肝硬化患者抗凝治疗的主要禁忌证^［69］。国际静脉血栓栓塞医学预防登记处（PROVEE）的数据来评估住院患者出血发生率，发现血小板计数<50×10⁹/L、肝衰竭、既往有出血史和胃十二指肠溃疡是住院患者发生出血的危险因素且可能会影响抗凝治疗^［70］；另有研究表明，当血小板计数<50×10⁹/L时，癌症患者接受静脉血栓栓塞症的抗凝治疗出血风险显著增加^［71］。针对慢性肝病血小板减少症患者应该选择何种的抗凝方案才能减少出血风险，相关支持性研究较少。“2022 EHA指南：肿瘤合并TP患者抗栓治疗管理”^［72］推荐3级TP伴静脉血栓栓塞或房颤患者不使用口服抗凝剂和维生素K拮抗剂；平衡出血和血栓形成风险后，急性静脉血栓栓塞患者应使用低分子肝素，预防性或治疗性剂量均应减少50%。4级TP患者不推荐进行抗凝治疗。

推荐意见14：肝病合并血小板计数<50×10⁹/L的患者，抗凝治疗需充分评估出血和血栓风险后谨慎进行，低分子肝素剂量需减半或暂缓治疗（推荐级别：2B）。

7总结和展望

本共识汇总了HRT领域的最新文献、临床研究报道、相关指南或共识，综合了共识编撰专家的临床经验及意见，推荐意见考虑了目前HRT治疗措施提升血小板计数的有效性及其潜在不良反应，方案实施时需结合患者的具体情况，充分评估患者的出血及血栓风险，平衡风险获益，为广大临床医生提供了HRT诊断、鉴别诊断及临床治疗管理的全方位指导（图2）。但本共识所引用的文献多数仍为回顾性或前瞻性观察性研究，患者接受侵入性操作或手术的血小板安全阈值、脾切除等有创治疗的获益人群、血栓合并重度TP的抗凝治疗等临床问题仍缺乏高水平的循证医学证据。后续随着该领域循证的不断积累，本共识将依据新的临床证据进行相应调整和修订。

图2  HRT诊疗流程

注：ALD，酒精性肝病；AIH，自身免疫性肝炎。

共识编撰委员会

主任委员：王福生（解放军总医院第五医学中心）

副主任委员：陆荫英（解放军总医院第五医学中心）、刘连新（中国科学技术大学附属第一医院）、胡亮钉（解放军总医院第五医学中心）、高春记（解放军总医院第五医学中心）、虞朝辉（浙江大学医学院附属第一医院）、张晶（首都医科大学附属北京佑安医院）