临床案例

患者57岁，男性，因发热3天伴右踝疼痛肿胀12小时，就诊于医院急诊科。失业，独居，有长期且持续的酗酒史。既往有静脉注射海洛因史，已停2年，目前正在接受美沙酮作为阿片类药物的替代治疗。无其他常规药物服用史，无药物过敏史。否认近期就医史、手术及外伤史。

体查：T40.1℃ HR 120次/分（窦性心律）BP85/50mmHg 体重70kg。右踝红肿发热，轻触即痛。临床显示无其他明显潜在感染灶。心音正常，无杂音。

初始血检显示肌酐正常(65μmol/L)，血小板减少(血小板计数95/μL)，白蛋白低(30mg/dL)，转氨酶升高(AST=120IU/mL, ALT=70IU/mL)，但胆红素和凝血酶原时间正常。他的C-反应蛋白为360（mg/L）。超声引导下的踝关节抽吸显示有明显的脓液。脓液的紧急革兰氏染色显示大量革兰氏阳性球菌聚集，随后血培养显示革兰氏阳性球菌聚集–阳性(培养8小时后，源自2瓶血中的2组血培养)。

怀疑金黄色葡萄球菌菌血症的经验抗生素治疗

参考临床案例指南

该患者有脓毒症休克和疑似金葡菌感染（但未证实），因此需要覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）。他应尽快开始静脉注射万古霉素(从下面讨论的负荷剂量开始)和氟氯西林，一旦MRSA被证实，氟氯西林应立即停用。一般来说，我们建议经验性治疗，用万古霉素加抗葡萄球菌青霉素(ASP)治疗48小时。如果实验室在48小时内不太能区分出MRSA和MSSA，则应使用替代组合(例如万古霉素加头孢唑啉或达托霉素加ASP)。

针对血培养中革兰氏阳性球菌聚集阳性（如葡萄球菌），如果MRSA局部的浓度高于金黄色葡萄球菌菌血症(SAB)发作浓度的25%(对所有患者),或者高于10%(对于脓毒症,即严重急性感染的器官衰竭[1])，在所有案例中经验性治疗应针对MSSA以及MRSA处理。这些阈值是任意的，反映了作者的观点，但也与加拿大最近一项调查[2]中临床医生对脓毒症的经验性抗生素治疗的意见一致。革兰氏阳性球菌的聚集也可代表凝固酶阴性葡萄球菌(通常是皮肤污染物)，因此治疗应该考虑到患者有金黄色葡萄球菌感染的可能性，金葡菌感染更有可能发生在那些高烧的患者身上，血培养显示阳性所需时间更短，血清C-反应蛋白更高[3]。本例中，患者患有脓毒性关节炎，脓液革兰氏染色可见葡萄球菌，因此血培养极可能为金黄色葡萄球菌。在评估伴有发热和潜在菌血症患者时，应进行两组血培养，以帮助区分皮肤污染和严重菌血症。

我们的方法是通过结合万古霉素和一种ASP(如氯洒西林（邻氯青霉素）、氟氯西林、萘夫西林、苯唑西林)经验性地来有效针对MSSA和MRSA，直到能确定致病生物性质，然后重要的是合理的定向治疗，以防止毒性。CAMERA2试验显示，万古霉素联合氟氯西林具有肾毒性[4]，治疗3-5天后影响更明显。CAMERA2中约10%的患者接受万古霉素加头孢唑林治疗，在这一组中未显示肾毒性信号，但样本量很少，这一组合正在进行一项大型随机对照试验的测试(www.snaptrial.com.au)。由于担心接种效应使一些菌株对头孢唑啉不敏感，对治疗MSSA菌血症，ASP仍是优于头孢唑林的首选药;然而，这是有争议的，也是正在进行的RCT(SNAP试验和CLOCEBAClinicalTrials.gov标识:NCT03248063)的研究主题。

第2天临床表现进展

血培养阳性分离株经实验室鉴定为MRSA，对苯唑西林耐药，但对红霉素、克林霉素、庆大霉素和复方新诺明敏感（如非多重耐药MRSA）。

针对MRSA菌血症的抗生素治疗

参考临床案例指南

对于该患者，我们建议使用万古霉素作为MRSA菌血症（MRSAB）的初始治疗，根据实际体重，负荷剂量为25-30mg/kg，以快速获得治疗水平。万古霉素应以稀释溶液给药，给药时间不少于60分钟或10-15毫克/分钟（≥1000mg/h）的速度输注，以尽量减少输注相关的不良事件。该患者肾功能正常，应每12小时给予持续剂量，剂量为15-20mg/kg。

万古霉素在欧洲指南中是治疗MRSAB的一线药物推荐[5,6]，美国指南[7]中达托霉素被给予了同等的一线药物推荐。对于MSSA菌血症[8]，万古霉素不如ASPs，具有较差的组织渗透和潜在的肾毒性。因此，人们正在寻找更好的替代方案。其他几种药物也有抗MRSA活性，包括达托霉素、利奈唑胺和头孢洛林，但在随机对照试验中，这些药物都没有显示优于万古霉素[9-11]。在一项注册的RCT[10]中，达托霉素(6mg/kg)并不劣于万古霉素，但这仅包括64例MRSAB患者，在这项研究中，约三分之一的达霉素治疗失败的患者分离出的菌株显示出明显降低了达托霉素的敏感性。考虑到β-内酰胺类药物对MSSA的高疗效，头孢洛林是一种有吸引力的替代药物，但目前尚无RCT数据，综合观察数据报告感染性心内膜炎(30%)和细菌性肺炎(28%)患者的治疗失败率较高。在SAB中比较头孢比普(另一种具有MRSA活性的头孢菌素)和达托霉素的RCT正在进行中(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT03138733)。另一种具有抗MRSA活性的药物，甲氧苄啶—在一项针对包括菌血症在内的严重MRSA感染的随机试验中，磺胺甲恶唑未能达到万古霉素的非劣效性[13]。达巴万星（Dalbavancin）和奥利万星（oritavancin）是较新的脂糖肽类药物，对MRSA有活性，具有极长的半衰期，因此可以每周一次或更少的剂量。乍一看，这似乎很有吸引力，但这些药物非常昂贵，而且迄今为止，使用它们治疗MRSAB的数据有限。因此，迄今为止的经验主要是源于那些无法得到标准治疗的患者(如注射毒品的人)身上。一项评估达巴万星用于SAB的随机对照试验正在进行中(DOTS试验;网站标识NCT04775953)。

鉴于上述数据、万古霉素的广泛临床经验以及与替代药物相比的较低成本，万古霉素作为MRSAB的当前标准疗法的地位尚未被取代。

如何监测和调整万古霉素给药量

参考临床案例指南

我们建议使用基于曲线下面积(AUC)的监测和贝叶斯（Bayesian）软件包，目标AUC为400-600mg×hr/L，密切监测肾功能。应在治疗第2天确定万古霉素的初始水平，每3天重复测定一次AUC或每次改变剂量后24-48小时重复测定一次。最近的共识准则[15]提供了进一步的细节和理由。

美国传染病协会、美国卫生系统药师协会和传染病药师协会最近发布的共识指南建议使用曲线下面积(AUC)指导给药，而不是仅用谷水平（槽水平或谷间值，此处翻译说法不一，本文后几处统一译为“谷水平”）监测[15]。这些建议不是基于随机临床试验数据，故产生了相当大的争议。支持AUC指导给药的论点集中在较高AUC与肾毒性风险增加的关联上，即谷水平可能是AUC水平的不良替代物，因此，如果AUC被监测并维持在<600mg×hr/L，可能会提高安全性[16]。反对从既定的仅限低谷监测过渡到AUC指导规划的观点认为，缺乏明确的证据表明投入大量时间和资源可以改善结果[17,18]。务实地说，临床医生将使用对他们有用的东西。如果已经有了AUC指导给药，而且药剂师和治疗医疗队对它很熟悉，那么我们建议在安全性和降低肾毒性风险方面存在的优势而支持它的使用。但是，用于万古霉素监测和给药的资源不应影响适当的来源控制。万古霉素AUC可以使用一个简单的梯形模型计算，但使用Bayesian分析的更复杂软件可以提供更大的灵活性和准确性[20]，如果使用Bayesian方法，可以在给药间隔内的任何时间取单个剂量(而不是简单的AUC方法的2个剂量，或仅在下一个剂量之前进行谷期监测)。AUC/MIC目标应为400-600mgh/L，尽管数据表明，即使其实给药浓度高于470mgh/L时肾毒性就开始出现[21]。此处采用基于谷水平监测，当处于稳定状态时(在第4或第5次给药之前)，应在下一次给药前30分钟内获得谷水平，目标为15-20mg/L。[MIC，minimuminhibitory concentration]

第7天临床症状进展

通过静脉输液和抗生素治疗，患者血压有所改善。尽管进行了及时的关节切开术和踝关节灌洗（在第1天和第4天），并进行了万古霉素治疗（第3天AUC=580mg h/L，万古霉素MIC为1.0mg/dL），但在治疗第7天，他仍然持续发热。第4天经胸超声未见瓣膜异常，临床也未见其他转移灶感染。血培养MRSA在第1、3和7天持续呈阳性。

联合抗生素治疗的作用是什么?

参考临床案例指南

该患者持续性菌血症至少持续了7天，发烧尚未消退。首要考虑的是确保源头控制充分，因此他应该进行经食道超声心动图检查并重复进行全面的临床评估，如果可能，应考虑进行PET扫描。万古霉素给药剂量已经优化，但这应通过重复监测水平和万古霉素AUC的测定以及反复监测万古霉素MIC来确定。也应优化自身因素，包括糖尿病控制(在相关情况下)和营养。如果进一步的评估没有发现任何源头控制不完全的证据,并且菌血症持续存在,那么我们将每8小时在静注的万古霉素中增加头孢唑啉2g,但我们知道,可能在实践中存在巨大差异，因此这种治疗方案在进入指南之前，需要进一步的证据。

针对MRSAB联合治疗的作用一直存在长期争议。一方面，鉴于单药治疗的高失败率，需要更好的治疗方案，但另一方面，这往往以更多的不良事件为代价。一些药物已被证明在体外与万古霉素(或达托霉素)的协同作用，并能更快地清除菌血症，由于缺乏对有临床意义结局的影响，且增加不良事件，因此不能推荐;这些药物包括庆大霉素[10,23]、利福平[24]、磷霉素[25]和氟氯西林[4,26]。

除抗葡萄球菌青霉素外，β-内酰胺类药物联合治疗的作用仍是一个悬而未决的问题。在万古霉素或达托霉素中添加各种各样的β-内酰胺类药物始终显示的是体外协同作用，并在观察性研究[22]中与获益相关，但目前缺乏随机临床试验数据作为支持。

万古霉素联合头孢唑林[4]和达托霉素联合头孢洛林[28]似乎很有前景，但还需要更大规模的试验来证明它们的疗效和在治疗中的地位。此外，如果添加β-内酰胺类药物是有效的，那么在何种情况下应该使用它们仍然存在问题:作为所有患者的初始治疗，还是仅作为长期菌血症或异物感染患者的附加治疗？基于目前的证据，我们不推荐在MRSAB患者中使用联合抗生素作为初始治疗，但在等待进一步证据的情况下，我们会考虑它(使用万古霉素加头孢唑林，或达托霉素加头孢唑林/头孢洛林)用于持续性菌血症患者(表1)。

他应该接受多长时间的治疗?在这个过程中，我们是否应该将静脉输注治疗转换为口服药物治疗?

参考临床案例指南

在本例患者中，一旦关节清洗干净，关节炎症消退，患者发热，菌血症被清除，很可能改为持续口服抗生素，我们将与患者讨论切换到口服抗生素的选择，以完成治疗疗程。在这种情况下，口服方案包括利奈唑胺[11,29]、克林霉素、复方新诺明或利福平与福西地酸或喹诺酮类药物如左氧氟沙星或环丙沙星[30,31]的组合。建议密切监测随后的临床病程，以评估治疗失败、复发、依从性和抗生素相关的不良反应。至少，患者应该在第一个月内每周进行临床复查，并考虑接受门诊抗菌治疗服务。

治疗的持续时间应通过将菌血症分为复杂或简单来指导。美国传染病学会的MRSA指南[7]将简单菌血症定义为满足以下所有条件的患者:排除心内膜炎;没有假体植入;在初始设定后2-4天内随后获得的样本中血培养不显示MRSA阳性；在开始有效治疗后72小时内退热；也没有感染转移的迹象。他们还建议糖尿病患者使用更长周期治疗，但这不是我们通常的做法，也没有明确的证据表明糖尿病本身就值得使用更长时间的治疗。在我们的临床实践中，符合这些标准的患者通常是那些与准线相关的感染，即线已被迅速移除，或皮肤和软组织感染，及时进行源头控制。经深思诊断为简单菌血症的患者可以用两周的抗生素治疗(时间从治疗开始，而不是从第一次血液培养显示阴性开始)[7]。

我们将这例与深部骨关节感染和长期菌血症相关的MRSAB归类为复杂感染。除了手术感染来源控制外，患者还应接受至少四周的抗生素治疗。较短的治疗时间与复发风险增加相关，并可能与死亡率增加相关[32,33]。抗生素使用时间是否应超过4周取决于后续的临床病程，并应根据踝关节的临床改善情况、是否发现其他转移灶、发热、菌血症和炎性标志物的消退情况来指导。

在感染性疾病领域更多人意识到，对于传统上认为需要长期静脉治疗的情况，改用口服抗生素可能是安全的。最近的随机临床试验表明了这些方法对感染性心内膜炎(POET)[34]和骨及关节感染(OVIVA)[35]的安全性和有效性。这两项试验都包括金黄色葡萄球菌感染的患者，其中POET中有87例，OVIVA中378例。然而，POET中没有MRSA感染，OVIVA中排除了金黄色葡萄球菌菌血症。尽管如此，除了传统和教条之外，只要坚持“患者选择”的原则，对于复杂的MRSA患者，没有强有力的理由不能切换到口服抗生素[36]。观察性研究表明，在选定的患者中，早期口服转换可能是安全的[29,37]，但缺乏针对SAB的临床试验数据。如果不考虑对口服药物的摄入、依从性和吸收，适当的感染源控制，菌血症已清除，患者病情得到改善且稳定，并且感染菌对口服药物敏感，我们的做法已转变为谨慎考虑改用口服抗生素。

总结

尽管金黄色葡萄球菌菌血症是向传染病专家咨询的最多的疾病之一，但在普及管理的证据基础方面仍存在巨大差距。这对MRSAB更适用，在随机治疗试验中招募的患者少于1000人。几个正在进行的随机试验将在未来5年内解决SAB管理的关键问题，因此前路正在改变，临床医生应该跟上新出的文献。与此同时，重要的是不要仓促行事，不要根据观察数据或小型随机试验而改变做法，但个体患者的管理决策应该根据过去和当前的全部研究证据进行。

透明声明

JSD和SYCT是CAMERA2试验和SNAP试验的主要作者，本文中都提到了这两项试验。两作者之间没有任何其他利益冲突。