肠球菌可引起多种感染，包括泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)、菌血症、心内膜炎及脑膜炎。相比屎肠球菌( 粪肠球菌 )，粪肠球菌( 粪肠球菌 )的毒力往往更强，引起的菌血症也更可能伴有心内膜炎。粪肠球菌往往比屎肠球菌的临床分离株对β-内酰胺类敏感很多，例如，粪肠球菌分离株对 氨苄西林 敏感的,囊状体肠子共菌基为多子体。另一个有助于区分这两个物种的敏感性特征是 E. faecalis 对奎努普汀-达弗普列汀有耐药性 E. faecium 两者的另一个药敏特征是，粪肠球菌分离株对 奎奴普丁/达福普汀 耐药，而屎肠球菌分离株通常敏感。

临床治疗方法

敏感菌株的治疗方法 —  与大多数链球菌相比，肠球菌对 青霉素 和 氨苄西林 不太敏感；即使这些能破坏细胞壁的药物可抑制肠球菌，往往也不能将其杀灭； 万古霉素 的杀菌作用更差。屎肠球菌临床分离株相比粪肠球菌对青霉素更耐药，抑制两者90%菌株的MIC(即MIC 90 )分别为>16μg/mL和2-4μg/mL；氨苄西林的MIC通常比青霉素的MIC低1个稀释度。哌拉西林 的活性与青霉素相似，而 亚胺培南 通常具有抗青霉素敏感性粪肠球菌的活性。一些药物能破坏细胞壁，但其抗肠球菌活性几乎不具临床意义，包括： 萘夫西林 、 苯唑西林 、 替卡西林 、 厄他培南 、 氨曲南 和大多数头孢菌素类。

氨基糖苷类也相对不能渗透进入肠球菌，且氨基糖苷类要达到杀菌活性所需的血清浓度大大超过其在人体内的安全药物浓度。然而，同时使用能破坏细胞壁的药物可提高细胞的渗透性，从而使细胞内氨基糖苷类药物能够达到杀菌浓度。感染危及生命时，需要保证杀菌活性。通常会对肠球菌分离株进行 氨苄西林 、 青霉素 和 万古霉素 药敏试验。这些菌株罕见存在β-内酰胺酶[见于金黄色 葡萄 球菌( 金黄色葡萄球菌 )]；即使采用标准实验室接种可能检测出微生物对药物敏感，但存在大量微生物时(如瓣膜赘生物病例中)，β-内酰胺酶仍会导致肠球菌对青霉素和氨苄西林耐药。因此，为了在有危及生命的肠球菌感染(如脑膜炎或心内膜炎)患者中排除这种可能性，一些专家推荐，即使分离株对氨苄西林敏感，也应采用头孢硝噻吩(一种显色头孢菌素)筛查分离株是否会生成β-内酰胺酶。少量报告也显示，对青霉素和/或 亚胺培南 更耐药的粪肠球菌分离株对氨苄西林敏感(MIC≤8μg/mL)，不过MIC高于一般水平；这是因为粪肠球菌的低亲和力青霉素结合蛋白4(penicillin-binding protein 4, PBP4)中特定 氨基酸 改变以及该基因启动子突变。若在治疗重度肠球菌感染时使用除氨苄西林以外的β-内酰胺类抗生素(即青霉素或 哌拉西林 )，建议由临床微生物实验室验证分离株对青霉素的敏感性。一般而言，重度肠球菌感染(如心内膜炎)的标准治疗采用 青霉素 或 氨苄西林 联合氨基糖苷类，以产生协同杀菌活性。对于粪肠球菌心内膜炎，分离株无论是否对氨基糖苷类有高水平耐药，新型治疗方案氨苄西林+ 头孢曲松 的临床治愈率与氨苄西林+ 庆大霉素 相当。一般来说，我们支持氨苄西林联合头孢曲松的治疗方案，因为其可避免氨基糖苷类的毒性。若是使用 青霉素 或 氨苄西林 +氨基糖苷类方案以产生杀菌活性，应检测分离株是否对 庆大霉素 和 链霉素 有高水平耐药。如果结果报告肠球菌对某种高水平氨基糖苷类药物敏感[“SYN-S”表示“对抗菌药物的协同作用敏感(susceptible to synergism)”]，那么可推测，当该氨基糖苷类药物与氨苄西林联用时，将会达到协同作用；绝不可单独使用氨基糖苷类药物治疗肠球菌感染。对高水平庆大霉素耐药的菌株对 妥布霉素 、 奈替米星 和 阿米卡星 (除庆大霉素之外)的协同作用耐药，但其中某些菌株对链霉素并没有高水平耐药，因此仍将证实该药物具有协同作用。即使是对 庆大霉素 并无高水平耐药的菌株，也应避免使用 妥布霉素和阿米卡星 ，尤其是阿米卡星。一种菌种特异性氨基糖苷类乙酰转移酶导致所有屎肠球菌都对妥布霉素的协同作用具有耐药，在大多数屎肠球菌和粪肠球菌中阿米卡星未显示出具有协同作用。联合使用氨基糖苷类时，首选能破坏细胞壁的 氨苄西林 或青霉素 ；仅存在高水平β-内酰胺类耐药或发生超敏反应且无法脱敏时才考虑替换为万古霉素 。氨苄西林或青霉素与庆大霉素或链霉素联合用药，优于万古霉素-氨基糖苷类联合用药，因为后者发生肾毒性的风险更高。与链霉素相比，更易测定血清中庆大霉素的浓度，故使用庆大霉素更方便。如上文所述，通常避免使用阿米卡星与妥布霉素 ，实验室也不会检测这些氨基糖苷类。

耐药菌株的治疗方法 —  耐药肠球菌的主要类别包括对青霉素和氨苄西林 高水平耐药的肠球菌、对氨基糖苷类高水平耐药的肠球菌和对 万古霉素 耐药的肠球菌。

高水平青霉素耐药 — 青霉素 / 氨苄西林 耐药性通常由PBP-5改变所致，PBP-5是屎肠球菌的一种低亲和力PBP。此外，青霉素/氨苄西林耐药(MIC≥16μg/mL)通常提示菌株为屎肠球菌。在此类微生物导致的感染需要杀菌治疗(如心内膜炎)时，可选择 万古霉素 (或可用时， 替考拉宁 )或 达托霉素 [8-10mg/(kg·d)、静脉给药]与氨基糖苷类药物联用。若对氨基糖苷类药物具有高水平耐药或有肾毒性风险时，可使用大剂量达托霉素[10-12mg/(kg·d)、静脉给药]；达托霉素也可能与其他药物产生协同作用或通过其他药物增强效力，如 氨苄西林 。如果耐药是由生产β-内酰胺酶所致，则可使用氨苄西林 舒巴坦 作为破坏细胞壁的药物。在一些病例报告中，采用大剂量氨苄西林和大剂量氨苄西林舒巴坦(联合氨基糖苷类)治疗不产生β-内酰胺酶的耐氨苄西林菌株获得成功。

高水平氨基糖苷类耐药 —  当使用氨基糖苷类以实现协同杀菌治疗时(如，存在心内膜炎的情况下)，肠球菌的检测应包括对 庆大霉素 和 链霉素 均进行高水平氨基糖苷类耐药试验，因为即使这两种药物中的一种无活性，另一种药物仍可能有活性。决不可使用氨基糖苷类单药治疗，且能破坏细胞壁的药物应仅与发现该微生物“协同敏感”的氨基糖苷类联用。若氨基糖苷类报告为“对协同作用耐药(resistant to synergism, SYN-R)”或是庆大霉素MIC≥500μg/mL或链霉素MIC≥2000μg/mL，则不应使用；一般应避免使用其他氨基糖苷类。不论有无高水平氨基糖苷类耐药，都可选择β-内酰胺类联合治疗粪肠球菌所致感染性心内膜炎(infective endocarditis, IE)。两种β-内酰胺类联合用药的益处，可能归因于不同PBP靶点的饱和。研究证实， 氨苄西林 联合 头孢曲松 对氨基糖苷类高度耐药的粪肠球菌菌株所致实验性心内膜炎有效，还能有效治疗人类粪肠球菌性心内膜炎。

万古霉素耐药 —  尚不明确耐 万古霉素 屎肠球菌所致肠球菌感染的最佳治疗方法。美国FDA批准 利奈唑胺 治疗耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci, VRE)所致感染，并已取消 奎奴普丁/达福普汀 的相关批准。利奈唑胺治疗心内膜炎的效果尚不明确，但有个案病例表明其具有一定疗效。针对此类微生物感染选择适当治疗时，应结合感染性疾病的专业知识，仔细评估VRE分离株的耐药谱。评估此类分离株的治疗方法要因人而异。

耐万古霉素 屎肠球菌分离株往往同时有高水平的β-内酰胺类和氨基糖苷类耐药。而耐万古霉素粪肠球菌以及对万古霉素固有耐药的鹑 鸡肠 球菌( E. gallinarum )和铅黄肠球菌( E. casseliflavus )通常对 青霉素 和 氨苄西林 敏感。新型药物 利奈唑胺 、 达托霉素 和 替加环素 对耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌均有抗菌活性，而 奎奴普丁/达福普汀 仅对屎肠球菌有抗菌活性但无粪肠球菌抗菌活性。

特定感染的治疗方法 —  肠球菌所致的重要感染包括UTI和伤口感染、菌血症、心内膜炎及脑膜炎。UTI一般无需杀菌治疗，导尿管相关的细菌尿常在拔除尿管后消退。如果需要治疗肠球菌泌尿道分离株，单药即足够。存在侵袭性感染时，如心内膜炎、脑膜炎及菌血症(在有心脏瓣膜病和/或病情危重时)，治疗方案需要具备杀菌活性(尽管已证实 利奈唑胺 可成功治疗耐 万古霉素 屎肠球菌脑膜炎)。对此通常需要 青霉素 或 氨苄西林 联合 庆大霉素 (或 链霉素 )或者氨苄西林+ 头孢曲松 (或 头孢噻肟 )的协同活性(粪肠球菌)。考虑联合氨基糖苷类治疗时，应检测是否对庆大霉素及链霉素高水平耐药。一般而言，对于从患者中检出的肠球菌的临床意义，应视患者的个体情况判断，因为分离出肠球菌并不一定需要进行针对性治疗。肠球菌可能是定植菌(例如，在呼吸道样本或导尿管中)，也可能是混合感染的一部分(例如，在腹腔内手术或有创伤性伤口的情况下培养出多种微生物时)，后一种情况下给予的治疗应针对毒力更强的微生物。粪肠球菌感染的毒力往往比屎肠球菌感染更强，因此当对细菌培养数据的临床意义存在疑问时，我们应给予其更多的关注。应注意，即使VRE所致急性感染已缓解，许多病例中粪便定植可能持续很长时间。

泌尿道感染 —  泌尿道是最常培养出肠球菌的部位，起因可能是泌尿道定植、单纯性膀胱炎以及复杂性UTI(包括肾盂肾炎、肾周脓肿或前列腺炎)。大多数肠球菌UTI是医院感染和/或与梗阻、输尿管插管或器械操作有关。一项研究纳入无并发症的膀胱炎绝经前女性，发现中段尿培养出肠球菌并不能预测膀胱细菌尿，评估同时收集的导管尿样本证实了这一点。因此，对于主诉膀胱炎症状的平素体健年轻女性，即使尿培养检出肠球菌，可能也不需要针对性治疗，尤其是存在其他尿路病原体时。在肠球菌UTI情况下菌血症相对少见。治疗包括尽量移除导尿管；据观察，在某些病例中，仅采取此项干预措施就解决了导尿管相关的肠球菌感染/定植。如果确定对药物敏感， 阿莫西林 、 呋喃妥因 或 磷霉素 是口服药物治疗肠球菌下尿路UTI的最佳选择；给药方法概述见附表。呋喃妥因在尿液和肾实质中能达到极佳的治疗浓度，但不足以治疗肾盂肾炎或其他部位的肠球菌感染。美国FDA批准将磷霉素用于治疗由粪肠球菌[和大肠埃希菌( 大肠杆菌 )]导致的单纯性UTI，但许多屎肠球菌菌株也对磷霉素敏感。也可考虑静脉用 氨苄西林 (见下文)。其他口服药物包括 利奈唑胺 或氟喹诺酮类，但关于它们对肠球菌UTI疗效的数据有限；在有菌血症的情况下，不应使用氟喹诺酮类药物单药治疗，因为氟喹诺酮类药物可达到的血清浓度常常接近MIC。对于复杂性UTI患者以及无法耐受口服治疗的患者，主要致病菌为粪肠球菌， 氨苄西林 是首选药物。口服或静脉给予氨基 青霉素 类通常可达到较高的尿药浓度；对于单纯性UTI，可静脉给药1g，每6小时1次。如果患者有肾盂肾炎的表现或同时存在菌血症，可能需要加大剂量。如果细菌敏感，也可使用 万古霉素 。对于下尿路疾病患者，若初始肠外给药方案带来临床改善，且分离株显示对β-内酰胺类敏感，加用口服 阿莫西林 可能足够。对于 氨苄西林 和 万古霉素 耐药性屎肠球菌导致的UTI，即使菌株的氨苄西林MIC>64μg/mL，由于该药在尿液中浓集，可能仍然有效。两项小型回顾性研究显示，对于氨苄西林耐药性VRE所致UTI，氨基 青霉素 类(口服 阿莫西林 或静脉给予氨苄西林)与非β-内酰胺类的治愈率相近(84% vs 88%)[ 34,35 ]。还可考虑使用 达托霉素 或 利奈唑胺 ，后者约30%以原形经尿排泄。尚无粪肠球菌相同分离株同时对万古霉素和氨苄西林耐药的报道，因此对万古霉素耐药性粪肠球菌引起的UTI使用氨苄西林应该足够。尚无关于肠球菌UTI治疗持续时间的特定临床资料。我们建议对无并发症的膀胱炎治疗5日。有并发症的感染需要治疗7-10日，具体取决于患者个体情况和疗效。

菌血症 —  肠球菌性菌血症的入侵途径包括胃肠道、泌尿道、血管内导管及伤口(如溃疡或烧伤)。抗菌药物治疗肠球菌性菌血症的指征一般包括：≥2次血培养阳性；单次血培养阳性伴脓毒症表现；单次血培养阳性加上另一通常无菌部位的肠球菌培养阳性。许多专家赞成如下情况可推迟针对肠球菌性菌血症的抗菌药物治疗：单次血培养阳性但无脓毒症临床证据的免疫功能正常患者；患者为多重微生物感染，且在针对毒力更强微生物的恰当治疗后有反应。若菌血症很有可能归因于血管内导管，仅移除导管可能就足以治愈感染。但若有发热，发现肠球菌并额外取样培养标本后，大部分患者应在等待药敏试验结果期间开始经验性抗菌药物治疗；治疗5-7日后如果症状消退、24小时后复查培养呈阴性且未见瓣膜异常，一般可停药。

大多数由粪肠球菌外的其他菌种引起的肠球菌性菌血症病例不会出现心内膜炎。粪肠球菌性菌血症患者发生心内膜炎的相对危险度更高但仍相对低，除非菌血症持续时间长、在社区发生、感染源不明或存在人工瓣膜。肠球菌性菌血症患者不常发生脓毒性休克；发生时应怀疑存在伴革兰阴性杆菌感染的多种微生物感染。在某些肠球菌性菌血症患者中，床旁临床评分可能是预测心内膜炎以及超声心动图需求的有用工具。 DENOVA评分使用6项标准，每项计1分：症状持续时间( D uration)≥7日；有栓塞( e mbolization)证据；血培养阳性次数( n umber；≥2次)；菌血症的感染源不明( O rigin)；既往心脏瓣膜疾病( v alve disease)；听诊( A uscultation)闻及心脏杂音。小于3分提示肠球菌IE风险极低， 敏感性和特异性分别为100%和85%。

如果疑似心内膜炎但病情不危重，肠球菌性菌血症可采用单药治疗。治疗敏感肠球菌所致菌血症可选择 氨苄西林 ；β-内酰胺类耐药或过敏时可给予 万古霉素 或 替考拉宁 )。对于耐 氨苄西林 的 万古霉素 敏感性屎肠球菌所致菌血症，可选择的治疗包括万古霉素(或可用时，给予 替考拉宁 )或 达托霉素 [8-10mg/(kg·d)]；如果氨苄西林MIC≤32μg/mL，可能需要大剂量氨苄西林。对于耐 氨苄西林 和耐万古霉素 的屎肠球菌所致菌血症，可选择达托霉素 [8-10mg/(kg·d)]或利奈唑胺；若氨苄西林MIC≤32μg/mL，则使用大剂量氨苄西林。需要肠外给药时，我们首选达托霉素；若患者可以口服治疗，则选用利奈唑胺。需要治疗时，肠球菌性菌血症的抗菌治疗最佳持续时间尚不确定。对于单纯性感染，如果在24小时重复的血培养结果为阴性，则治疗5-7日可能足够。

若疑似心内膜炎或危重症，应给予联合治疗。我们赞成使用 氨苄西林 + 头孢曲松 方案治疗粪肠球菌，从而避免氨基糖苷类的毒性；也可以选择能破坏细胞壁的药物联合具有协同作用的氨基糖苷类，其中 青霉素 或氨苄西林优于万古霉素 。由于氨苄西林敏感性屎肠球菌感染很少见，相关信息很少；可能首选能破坏细胞壁的药物联合氨基糖苷类(若无高水平耐药)，依据是一项体外研究发现，即使氨苄西林MIC较低，氨苄西林+头孢曲松并未对所有分离株都表现出可靠活性；另外体外协同作用的表现可能取决于浓度。我们认为以下情况仍可考虑氨苄西林+头孢曲松治疗：对所有氨基糖苷类都有高水平耐药，发生氨基糖苷类肾毒性的风险较高，或在氨基糖苷类治疗期间出现毒性。

耐药性肠球菌所致非心内膜炎感染的最佳治疗方法尚不明确。 利奈唑胺 是唯一获美国FDA批准用于治疗VRE所致菌血症的药物，但利奈唑胺是一种抑菌剂并且在可用治疗相对较少的时代获批。 达托霉素 是一种杀菌剂，美国FDA批准其治疗 万古霉素 敏感性粪肠球菌所致皮肤及皮肤结构感染；但万古霉素耐药性菌株或屎肠球菌数量较少，不足以使FDA批准该药治疗这些微生物。尽管无随机临床试验，基于达托霉素的体外杀菌谱，其成为治疗重度VRE感染的重要药物。一些meta分析显示利奈唑胺的生存获益优于达托霉素，但引用文献存在设计缺陷，该结论不可靠。而一项回顾性队列研究(n=644)指出，与达托霉素相比，利奈唑胺的治疗失败率和30日全因死亡率显著更高。仍需继续研究。存在人工瓣膜和持续高级别菌血症时，应假定患者有心内膜炎/血管内感染(即使超声心动图未显示赘生物证据)并采取相应时长的治疗；

心内膜炎 — 感染源不明的肠球菌性心内膜炎患者可能需要接受结肠镜检查，例如，一项回顾性研究纳入142例接受结肠镜检查的粪肠球菌所致IE患者，发现结直肠疾病的总发生率为70.4%，进展期腺瘤和结直肠癌的患病率为14.8%。大多数肠球菌性心内膜炎患者本就适合考虑结肠镜检查，因此宜施行。

脑膜炎 — 对于正常成人，肠球菌很少引起脑膜炎。大多数肠球菌性脑膜炎病例发生在有头部创伤、接受神经外科手术、存在脑室内或鞘内导管或者有中枢神经系统(central nervous system, CNS)解剖缺陷的患者中。极少病例中，肠球菌性脑膜炎可能是肠球菌性心内膜炎或免疫缺陷(例如，AIDS或血液系统恶性肿瘤)的一种高级别菌血症并发症。肠球菌性脑膜炎还可见于新生儿脓毒症的情况下，且也已被描述与类圆线虫属( 多毛虫 )的高度感染相关。肠球菌性脑膜炎的最佳治疗方案尚不明确。需要进行联合治疗；脑膜炎的治疗方案选择概述见附表 。尽管缺乏支持该方案的临床研究，但我们仍赞成对粪肠球菌所致感染使用 氨苄西林 、头孢曲松 和 庆大霉素 (假设不存在高水平庆大霉素耐药)进行治疗。我们优选每日1次的氨基糖苷类，因为理论上浓度峰值越高，脑脊液穿透力也越强。对于全身性抗生素治疗无效的患者，可增加脑室内应用抗生素( 万古霉素 或 达托霉素 +/-庆大霉素)。达托霉素的CNS穿透力较弱，如果是治疗CNS感染，应脑室内注射结合静脉给药。若引起脑膜炎的屎肠球菌菌株对 青霉素 、氨基糖苷类和 万古霉素 均耐药，则治疗较为困难；首选静脉给予 利奈唑胺 。如果疗效欠佳，一般静脉和脑室内给予 达托霉素 。也可静脉和脑室内给予 奎奴普丁/达福普汀 ，但脑室内给药的经验有限。如果 利福平 敏感，可以用作辅助药物；脑室内给药达托霉素也可加用脑室内给予 庆大霉素。不应使用 氯霉素 治疗肠球菌性脑膜炎。已有脑室内给药 替加环素 的病例报道，与脑室内给药达托霉素或静脉给药替加环素联用。肠球菌性脑膜炎的准确治疗时长尚不清楚。根据美国感染病学会《医疗相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》，我们建议至少治疗10日。如果多次培养结果均为阳性，则可在末次阳性检测后延长治疗10-14日。

抗菌药物

有抗VRE活性的胃肠外药物

利奈唑胺 — 利奈唑胺 是一种具有抑菌作用的合成性噁唑烷酮类抗菌药物，美国FDA批准其用于治疗VRE感染。利奈唑胺与50S核糖体的肽基转移酶中心结合，阻止肽键形成，从而阻止了新的 氨基酸 增加。耐药源于突变或获取自其他微生物；在 葡萄 球菌以及最近在肠球菌中发现可移动基因 碳纤维 ，其编码修饰23S rRNA的甲基转移酶，导致对利奈唑胺、 克林霉素 、 氯霉素 、截短侧耳素和链霉杀阳菌素A耐药。其他的质粒携带耐药性决定基因(如 奥普特拉 和 Poxta )编码核糖体保护蛋白，导致噁唑烷酮类药物(利奈唑胺和 特地唑胺 )及氯霉素的MIC升高。利奈唑胺 首选口服，也可胃肠外给药。口服给药后生物利用度高，大多数组织中能达到治疗水平。

利奈唑胺 的早期数据是在同情使用(compassionate use)方案的情况下获得的。一项报告称，在大约500例多种VRE感染者中(46%有菌血症、10%有心内膜炎、31%有导管感染)，同情使用利奈唑胺的治愈率为81%。另一项报告称，在85例有VRE感染(43例为菌血症)的实体器官移植受者中，同情使用利奈唑胺治疗后，63%的患者出现感染消退。然而，也有利奈唑胺治疗失败或产生耐药的报道。利奈唑胺 的不良反应众多，这限制了其应用，特别是需长时间用药时。不良反应包括血小板减少、贫血、 乳酸 酸中毒、周围神经病和眼毒性。联合给予5-羟色胺能药物(特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)时，由于利奈唑胺可抑制单胺氧化酶，所以可能诱发5-羟色胺综合征。存在终末期肾病时，使用 利奈唑胺 似乎更容易造成血小板减少，通常停药后消退。神经病变(周围神经病和较少见情况下的视神经病变)和 乳酸 酸中毒并不常见，但都是利奈唑胺的重要副作用。周围神经病可能比较严重，停药后可能不会消退。利奈唑胺 采用口服或静脉给药，每12小时600mg。在利奈唑胺治疗期间，应至少每周监测1次血细胞计数及血清化学检查。

达托霉素

临床应用 — 达托霉素是一种具有杀菌作用的环脂肽类抗菌药物，可引起细菌细胞膜去极化。美国FDA批准将其用于治疗皮肤及皮肤结构感染，包括对 万古霉素 敏感的粪肠球菌引起的感染。虽然研究中的分离株数量还不足以支持获得FDA批准，但达托霉素可能对耐万古霉素粪肠球菌或屎肠球菌所致的皮肤及皮肤结构感染有效。对于某些菌株，包括对达托霉素敏感性降低的菌株，通过加用 氨苄西林 和/或 头孢洛林 可加强达托霉素的效力，即使在对这些药物(氨苄西林和头孢洛林)耐药的情况下也是如此；已有数例个案报告报道了使用氨苄西林加达托霉素治疗粪肠球菌性心内膜炎 。 通过 Liafsr 途径变为对药物不敏感的菌株中，仍出现了这种效力加强的情况，但当微生物通过 Yyc 途径变为对药物不敏感时，中等剂量和大剂量方案的微生物清除率也较标准剂量方案更高。一项纳入中国台湾112例患者的研究也报道了相似的结果；较大剂量方案[≥9mg/(kg·d)]的死亡率(20%)低于中等剂量方案[7-9mg/(kg·d)]和标准剂量方案[<7mg/(kg·d)]的死亡率(分别为33%和50%)。在使用较大剂量治疗的少数患者中，治疗似乎安全，且未发现达托霉素与肌酸激酶升高之间存在剂量依耐性关联。支持联合治疗的临床数据不太可靠。分析 达托霉素 联合治疗方案(主要是联合β-内酰胺类)发现，相比达托霉素单药治疗，联合治疗可在更低的fAUC/MIC阈值增加生存率(fAUC/MIC>12.3 vs >27.4)。一项小型观察性队列研究纳入114例VRE菌血症患者，治疗包括达托霉素单药(n=27；23.7%)或达托霉素+β-内酰胺类(n=87；76.3%)，治疗结束时两组的死亡率差异无统计学意义。亚组分析比较了大剂量达托霉素[≥9mg/(kg·d)]+β-内酰胺类组与达托霉素单药组或小剂量达托霉素+β-内酰胺类组，发现大剂量联合治疗组的生存率增加；但由于该研究为观察性且患者少，有待进一步研究。对于达托霉素MIC为3-4μg/mL的耐 万古霉素 屎肠球菌菌血症，一般使用大剂量达托霉素+ 氨苄西林 ，并建议请感染病专科会诊。对于接受 达托霉素 治疗的患者，应定期评估其是否存在肌病的临床证据。应该至少每周1次连续测量血清肌酸激酶水平(在有肾功能不全的情况下应更频繁)；对于肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CPK)≥5倍正常上限(upper limit of normal, ULN)且有症状性肌病的患者，或者是CPK≥10倍ULN的无症状患者，应该停止使用该药。

敏感性折点 达托霉素MIC≤4mg/L即为敏感。2019年，CLSI修订了肠球菌的达托霉素折点[ 120 ]。CLSI取消了屎肠球菌的达托霉素敏感(S)类别；剂量为8-12mg/(kg·d)时，MIC≤4μg/mL即为剂量依耐性敏感，MIC≥8μg/mL即为耐药。对于其他肠球菌，剂量为6mg/(kg·d)时，MIC≤2μg/mL即为敏感，MIC=4μg/mL即为中介，MIC≥8μg/mL即为耐药。2020年8月，美国FDA也修订了其折点，以匹配CLSI有关 万古霉素 敏感性粪肠球菌的折点；然而，这些折点仅适用于美国FDA批准的达托霉素以4mg/(kg·d)为剂量治疗复杂性皮肤和软组织感染时。由于缺乏有关屎肠球菌菌株和给药方案的数据，所以美国FDA尚未确定任何针对屎肠球菌的折点。CLSI仅推荐肉汤稀释法，并将Mueller-Hinton肉汤的最终钙离子浓度调整至50mg/L。但有资料表明，微量液基肉汤稀释法和Etest法测定 达托霉素 的MIC均不可靠，且实验室间的再现性较差。鉴于这些检测方法的明显不准确性，在使用达托霉素治疗“达托霉素敏感性”VRE菌血症及其他深部感染时，应谨慎做出临床判断。

新一代四环素衍生物 —  替加环素 、 依拉环素 和奥马环素是新一代 四环素 类抗生素，在体外对一些细菌具有抑菌活性，包括许多革兰阳性菌[包括耐 甲氧西林 金黄色 葡萄 球菌( 金黄色葡萄球菌 )、VRE和耐 青霉素 肺炎链球菌( 肺炎链球菌 )]、一些革兰阴性菌[重要的例外包括假单胞菌( 假单胞菌 )、变形杆菌( 变形虫 )、普罗维登斯菌( 普罗维登西亚 )和摩根菌( 莫嘉娜 )]、厌氧菌及非典型菌种。

尽管 替加环素 已获美国FDA批准用于治疗复杂性皮肤及皮肤结构感染及腹腔内感染，包括检出 万古霉素 敏感性粪肠球菌的感染，但尚未批准用于治疗VRE感染。基于体外研究和动物模型数据，许多VRE分离株对替加环素敏感，屎肠球菌的替加环素MIC通常低于粪肠球菌或 葡萄 球菌。鉴于对达到足够 替加环素 血清药物浓度的担忧，在治疗菌血症患者时，应谨慎使用替加环素。获批的替加环素用法用量为静脉给予单剂100mg，随后每12小时静脉给予50mg。主要不良反应包括恶心和呕吐。据报道，有采用较高剂量替加环素治疗其他微生物感染以提高治疗水平，同时使用更大容量稀释并延长输注时间以减轻恶心。替加环素静脉制剂不稳定，因此难以门诊使用。

对于不能耐受其他药物的VRE感染者，或者同时存在VRE与其他对 替加环素 敏感的病原体时，替加环素可能有效。此外，由于替加环素通过肝胆管系统消除，所以菌血症源自胆道系统时，该药也可能有效。在肾功能不全的情况下，替加环素也可能有效。个案报道有介绍替加环素+达托霉素 治疗VRE感染，包括心内膜炎和脑膜炎。美国FDA于2010年发布一项黑框警示，说明与其他用于治疗多种严重感染的药物相比，接受替加环素的患者全因死亡率增加。

奥马环素是一种新型口服 四环素 类药物，已获批用于治疗皮肤和软组织感染(包括粪肠球菌)以及社区获得性肺炎。现有口服和静脉用制剂，对屎肠球菌的体外活性等于或略低于 替加环素。美国FDA列出了仅适用于急性粪肠球菌皮肤感染的奥马环素MIC折点，分离株≤0.25μg/mL即为敏感，0.5μg/mL即为中介，≥1μg/mL即为耐药。虽然可能考虑超适应证用作适合口服治疗的VRE感染的潜在选择，但唯一表明对肠球菌有效的体内数据为实验性腹膜炎模型。奥马环素仅约30%经尿排泄，这类药物对UTI的效果一般都不理想。

依拉环素 已获批用于治疗由敏感菌(包括粪肠球菌和屎肠球菌)所致有并发症的腹内感染，现有静脉制剂可用。两项随机对照试验分别比较了依拉环素 vs 厄他培南 与…相比 美罗培南 治疗有并发症的腹内感染，发现在微生物学意向治疗人群中，粪肠球菌(83.3% vs 87%)和屎肠球菌(84.4% vs 90.6%)感染的临床治愈率相似。

奎奴普丁/达福普汀 —  奎奴普丁/达福普汀 是一种链霉杀阳菌素类抗菌药物合剂，在体外具有抗VRE活性；美国FDA以前曾批准将该药用于治疗耐 万古霉素 屎肠球菌感染，但后来又撤销该批准。由于一种菌种特异性 三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP)结合蛋白的存在，其抗粪肠球菌的活性较差。需要建立中心静脉通道和不良反应限制了奎奴普丁/达福普汀的使用，不良反应包括代谢相互作用、严重肌痛、关节痛、恶心和高胆红素血症。一项研究纳入396例采用 奎奴普丁/达福普汀 治疗VRE感染的患者(包括菌血症、腹腔内感染、UTI和皮肤感染)，结果显示，奎奴普丁/达福普汀的总有效率(临床上和细菌学均成功)为66%。奎奴普丁/达福普汀的临床疗效与 利奈唑胺 相当。

替考拉宁 — 替考拉宁 是一种糖肽类抗菌药物，未在美国上市。该药在体外具有抗鹑 鸡肠 球菌、铅黄肠球菌(VanC型VRE)及大多数VanB型VRE的活性，但极少有抗VanA型VRE的活性。部分VanB型VRE突变菌株对替考拉宁固有耐药，并可在体外或体内接触药物后出现。在可使用 替考拉宁 的国家，该药可能用于治疗敏感肠球菌导致的感染。对于肾功能正常的患者，替考拉宁的给药剂量为：先给予负荷剂量，一次6mg/kg(严重感染者为12mg/kg)，每12小时1次，连用3剂(严重感染者最多用5剂)，之后每24小时给予6mg/kg(严重感染者为12mg/kg)。应考虑增加氨基糖苷类( 庆大霉素 或 链霉素 ，在对其中一种药物没有高水平耐药的情况下)，以减少耐替考拉宁的VanB突变菌株的出现。

联合治疗 —  针对VRE感染的其他联合治疗的数据有限。基于敏感性，方案包括：达托霉素 联合 庆大霉素 (或 链霉素 )和/或 氨苄西林 或 头孢洛林，达托霉素 加 替加环素，达托霉素 、 庆大霉素和利福平，氨苄西林加奎奴普丁/达福普汀，奎奴普丁/达福普汀加 多西环素和利福平 ，奎奴普丁/达福普汀 加 米诺环素，氨苄西林 加氟喹诺酮类药物( 环丙沙星 或 氧氟沙星 )。

替代药物 — 在某些情况下，氟喹诺酮类药物有助于治疗肠球菌性UTI。几项病例报告报道了莫西沙星 成功治疗敏感性微生物所致肠球菌前列腺炎，通常在用药前或后联用 阿莫西林。我们也考虑使用莫西沙星+阿莫西林治疗肠球菌前列腺炎；这是POET研究(部分口服与静脉给予抗生素治疗心内膜炎的比较)中肠球菌心内膜炎的降阶治疗方案之一。氟喹诺酮类+阿莫西林的联合治疗理论上有减少氟喹诺酮类耐药性出现的优势。尚不确定前列腺中的阿莫西林药物浓度是否足以产生这种作用。虽然 四环素 和氯霉素在体外可能显示出具有抗某些肠球菌菌株的活性，但是对这些菌株仅有抑菌作用。已有氯霉素在临床应用中成功和失败的报道，但其毒性作用限制其有用性。

在美国，大多数肠球菌对红霉素及其他大环内酯类耐药。虽然一些肠球菌分离株体外显示出复方磺胺甲噁唑 (TMP-SMX)敏感，但不推荐进行检测，因为肠球菌在体内可利用外源性叶酸，并绕过TMP-SMX诱导的叶酸合成阻断，也缺乏临床疗效数据。因此，即使体外药敏试验表明具有敏感性，也不应该将TMP-SMX用于治疗肠球菌感染。

—选自uptodate