慢重症新诊断标准及治疗进展

慢重症新诊断标准及治疗进展

杨娜 李维勤

概述

慢重症概念的提出

1985 年，美国 Girard 等[1]发现 ICU 中的部分患者渡过疾病的急性期后，需要长时间生命支持和护理， 主要表现为机械通气时间延长（prolonged mechanical ventilation,  PMV）。这部分患者脱机困难，预后极差，医疗花费巨大，他们将这类患者归纳为“慢重症”（chronically  critical  ill,  CCI）患者，PMV则成为了 CCI 患者最明显的标志。CCI 的概念提出之后立刻得到广泛关注，流行病学资料表明，ICU 中 5% ~ 15%的机械通气患者发展为 CCI，女性发病率较高；CCI 患者的平均年龄为 65 岁，目前美国有 10万 CCI 患者且数量仍在增加，年医疗支出约 200 亿美元，而 CCI 的病死率高达 40% ~ 50%[2–4]。为此，人们对 CCI 的临床特点及发生发展过程进行了深入的研究。Nelson 等[5]调查发现，CCI 患者的生活质量极低，能够正常交流的患者中，平均每人有 9 个症状，譬如抑郁，焦虑，呼吸困难，疼痛，失眠等；其临床表现也相当复杂，包括多器官功能障碍，脓毒症，代谢及内分泌紊乱（甲状腺机能减退症、肾上腺危象、代谢性骨病等），营养不良，神经肌肉萎缩（肌萎缩、多发性神经病等），意识障碍（昏迷、谵妄、记忆减退等）等症状[3]。

CCI 的发展过程

大部分研究者认为，CCI 的发展经历了从急性期到亚急性期到慢性期的过程 [6]。临床实践发现， ICU 中部分患者经历原发病的急性期后能够迅速恢复，另一部分患者则转入慢性期迁延不愈，相似的病情预后却大相径庭，这令人十分困惑，然而目前缺乏CCI 的特异标志物。目前普遍认为由急性期发展为

CCI 的危险因素包括年龄、性别、疾病类型及严重程度和临床处理措施，在此过程中，CCI 患者的促炎因子如白细胞介素 6（interleukin–6，IL–6）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor–alpha,  TNF-α）等持续增高，而抗炎因子 IL–10 等明显降低[7–8]。因而部分人认为疾病的转归与免疫功能紊乱有关，机体调节炎症反应能力的失衡使得 CCI 患者病情冗长，大部分患者脱机后仍然难以恢复正常生活[9–10]。

尽管 CCI 的流行病学、病理生理学的研究如火如荼，但其定义仍缺乏统一标准，众说纷纭[11]。2010 年，Wiencek 等 [12]   发表的一篇综述中总结了 25 种 CCI 定义，其中部分作者根据 PMV 时长，认为 PMV ≥ 21 d 的 ICU 患者即患有 CCI，部分作者根据是否行气管切开，还有人根据 ICU 天数（3 ~ 28 d 不等）来定义CCI[13–14]。由于疾病的急性期与慢性期之间没有明确的分界点，如何设定一个有效的定义以及合理的诊断标准成为当务之急。

诊断标准

2014 年，三角研究所 （Research Triangle Institute, RTI）应美国医保服务中心要求，调查 CCI 流行病学资料并提出 CCI 的诊断标准。通过回顾相关文献以及多位专家的反复考察推敲，RTI 提出了 CCI 的诊断标准：ICU 天数 ≥ 8 d 且至少符合以下临床特征之一，包括：①PMV，②气管切开，③脓毒症或其他严重感染，④严重创伤，⑤多器官功能衰竭、脑缺血、脑出血或颅脑外伤。诊断标准包含了两个必要条件：一个是临床特征，这五种临床特征是根据文献收集及临床医生的建议而确定，代表 CCI 患者的典型特点，并且与患者的预后密切相关；另一个条件是ICU 天数，为了确定恰当的时长，RTI 将入组患者按照ICU 天数分为三组，分别是 0 ~ 4 d，5 ~ 7 d，≥ 8 d，比较其住院费用和资源消耗，结果发现 ICU 住院天数≥ 8 d 组的消耗是前两者的 2 ~ 3 倍[15]。

2015 年，Kahn 等[16]根据 RTI 提出的诊断标准，对美国 2004 ~ 2009 年 ICU 的 CCI 情况进行了流行病学调查，结果发现，根据 RTI 定义，CCI 发病率为7.6%，2004 年病死率为33.3%，2009 年病死率降至28.3%，病死率缓慢降低但医疗费用逐年增加，生存患者中 21.8%回家休养，其余患者出院后转入康复机构继续治疗。五个临床特征中发生率最高的是PMV（72%），其次是脓毒症（63.7%），其中 51.5%的感染为医院获得性，55.5%的患者至少存在 3 个并发症。同期发表的一篇述评认为，Akgun 等[17]研究具有重要的临床意义，为需要决定患者是否维持生命支持的家属提供了参考资料。对于 CCI 患者来说， 尤其是气管切开的患者，意识障碍或者其他原因导致了交流障碍，此类患者的治疗特别是继续生命支持与否通常由家属抉择，但在一项调查中，绝大部分家属对于 CCI 的生存率、功能恢复情况、费用一无所知，患者家属对于患者的预后相较医生更为乐观： 患者家属的预期生存率为 93%而临床医生的预期为 43%。流行病学资料的完善有助于临床决策系统的制定，为临床医生及患者家属提供帮助。

然而这项研究存在一定局限性，RTI 诊断标准设立的初衷不仅是为临床实践提供参考，更重要的是为医疗政策的实施提供标准，主要针对的是耗费资源较多的人群，与临床实际情况略有偏差[11]。述评 中指出，目前甚至未来很难提出一个同时满足临床医生、决策者、患者及家属所有人需求的定义，这与CCI 本身的特点相关，因而研究重点应该放在疾病的预防与治疗上，而非无休止的定义之争。

治疗方法

目前并无针对 CCI 的特异性治疗，临床主要采用综合支持治疗，包括机械通气干预（保护性通气、控制液体出入量、每日唤醒、多次自主呼吸试验以尽快脱机等）、营养代谢支持（优先肠内营养、控制高血糖等）、改善意识状态（减少镇静剂使用等）、控制感染（预防呼吸机相关肺炎、减少导管使用、清洁皮肤黏膜等）、康复治疗（早期活动等）等措施[18]。这些治疗的具体实施方法有诸多待商榷之处，譬如血糖控制的水平，肠内营养的剂型，是否使用免疫调节疗法等。同时，人们认识到预防疾病由急性期转入慢性期尤为重要，通过控制急性期的炎症反应，调节内分泌以及预防机械通气所导致的膈肌功能障碍，可以有效降低 CCI 的发生率[19]。但对于绝大多数 CCI 患者来说，他们每天承受巨大的躯体和心理痛苦：症状繁多，交流障碍，生活质量明显下降。如何缓解患者的痛苦，改善患者生活质量显得更为迫切。随着姑息治疗研究的深入，CCI 的姑息治疗得到患者及家属的青睐。

姑息治疗

“姑息治疗”目前主要应用于肿瘤患者的治疗， 以提高患者的生活质量，对于维持患者良好的心理状态有极大的帮助。最近的研究表明，早期实施姑息治疗不仅能够调节肿瘤患者的主观感受，同时能够改善疾病预后。所谓早期姑息治疗，是指在疾病诊断初期，与标准治疗同时实施的姑息治疗，而非患者生活质量急剧下降时的无奈之举。从这一点上来看，姑息治疗与临终关怀是截然不同的概念。2010 年， Temel 等[20]研究了早期姑息治疗对于非小细胞肺癌发生转移的患者的作用，结果发现早期姑息治疗组的生活质量评分比标准治疗组更高（癌症治疗功能评估-肺癌问卷得分，98.0 vs. 91.5，P = 0.03），而且早期组的患者中位生存期比标准治疗组更长（11.6 个月vs. 8.9 个月，P = 0.02）。

姑息治疗虽然无法针对病因进行治疗，但对于CCI 患者来说，躯体和精神心理的痛苦会加剧病情的恶化，而终止这一过程将有益于病情的好转。CCI 患者的姑息治疗的实施包括以下内容：①系统评估患者症状，②应用阿片类药物等缓解躯体、精神心理症状，③了解患者及家属治疗目标并告知预后和花费，④充分交流并为患者及家属提供社会心理学支持[21]。CCI 与其他疾病有明显差异，患者与家属的治疗意愿对于病情的走向产生显著影响，尤其是家属需要衡量医疗费用与患者的生存意愿后决定是否撤离生命支持 [22]。大部分 CCI 患者病情稳定后会由ICU 后转至长期危重症护理机构，而转运后的数月内正是病死率最高的阶段，因而护理工作者与临床医生的交流必不可少，做好住院环境的过渡显得极为重要。从以上几点可以看出，CCI 的姑息治疗并非孤立的排他疗法，而是一种综合重症监护与社会心理支持治疗于一体的疗法，这需要临床医生与心理医生、社会工作者、家属的密切配合[23–24]。

肉毒碱

对于 CCI 的治疗来说，补充肉毒碱还暂且是一个崭新的想法。目前有个案报道发现 CCI 患者存在严重的肉毒碱缺乏，肉毒碱（或左旋肉碱）是人体线粒体生化反应的重要介质，在细胞能量代谢中占据重要地位，主要介导线粒体外长链脂肪酸的酰化以及酰化长链脂肪酸转运入线粒体内进行 β-氧化[25]。危重症患者普遍存在线粒体功能障碍，肉毒碱的缺乏是线粒体功能障碍的原因之一。研究发现，危重症患者的血浆肉毒碱水平明显下降，补充肉毒碱有利于脓毒症和急性心衰患者的恢复[26-28]。

CCI 患者肉毒碱缺乏的原因可能有：①摄入不足，人体内肉毒碱主要来源于动物性食物，而 CCI 患者普遍存在营养不良；②消耗过多，CCI 患者处于高代谢状态，线粒体工作负荷增加，肉毒碱消耗增多；③回收减少，肉毒碱在肾小管中重吸收，使用连续肾脏替代疗法的患者容易出现肉毒碱的减少[29]；

④药物毒性对肝脏肾脏功能的损害。有学者认为所有 CCI 患者都应考虑肉毒碱缺乏的可能性，但目前缺乏简单有效的测量游离肉毒碱的方法，临床难以普及，他们给出了肉毒碱缺乏的危险因素，包括不明 原因的高甘油三脂血症、高乳酸血症，高血氨症、长期肠外营养、使用肾脏替代治疗、严重心肌病或肌病、肝肾功能不全、不明原因的脂肪肝等[30]。虽然肉毒碱的测定还难以实施且缺乏大量的临床研究资料，但这为考量 CCI 患者病情的进展提供了新的角度，这种思考角度不同于以往我们根据临床症状及实验室指标推测疾病的病理机制（即由宏观到微观），这是由病理机制出发推测患者可能出现的情况（即由微观到宏观），可以防患于未然，这样的工作是建立在对人体生理研究日臻完善的基础上的。

基于以上的考虑，对于存在危险因素的 CCI 患者，补充肉毒碱似乎是可靠之举，有文献提倡适当全身应用肉毒碱 0.5 – 1 g / d，补充过多则会导致毒性反应[30]。

总结

临床医生已经清楚地认识到，CCI 是重症监护技术发展的“副产品”，以前未能成功救治的患者如今经过积极处理之后能够维持生命，这同时造就了大批潜在的 CCI 患者[19]。可以说，CCI 是 ICU 发展过程中不可避免的话题，而且随着人口老龄化的到来以及医保政策的完善，这个问题将越来越重要[4]。

为何 CCI 患者的病死率如此之高？对于这一问题，有学者提出假说认为，根据达尔文进化论，人类在进化过程中发展出应对急性期的生理代偿机制， 即应激反应，然而 ICU 技术的发展不到百年的历史，经过 ICU 救治的患者尚未发展出应对慢性期的生理反应，因而表现为紊乱的内环境，持续的炎症反应 [4，31]。按照这样的假说，人体在没有进化出应对

CCI 的生理反应之前，临床医生该做些什么呢？

在过去的 20 多年里，人们对如何将姑息治疗与重症监护更好地结合进行了大量研究，研究明确了姑息治疗的优势，姑息治疗从“备胎”转而成为 CCI 治疗的中流砥柱。新的治疗思路也在不断涌现，比如肉毒碱的使用。国外对于 CCI 的认知已经上升到科普层次，相关网站着力普及危重症的概念及流行病学情况，建立了有效的决策系统辅助家属做出选择[22]。然而目前国内学者对于 CCI 的认知还处于启蒙阶段，我们还需加深理解。

参 考 文 献

1Girard K, Raffin TA. The chronically critically  ill:  to save or let die?[J].  Respir  Care,  1985,  30  (5):  339- 347.

2吴骎. 慢重症：危重症的一种特殊类型[J]. 中国实用外科杂志，2015，35（1）：3.

3Nelson JE, Cox CE, Hope AA, et al. Chronic critical illness[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182 (4): 446-454.

4Macintyre NR. Chronic critical illness: the growing cha- llenge to health care [J]. Respir Care, 2012, 57 (6): 1021-1027.

5Nelson JE, Meier DE, Litke A, et al. The symptom bur-  den of chronic critical illness[J].  Crit Care  Med,  2004,  32 (7): 1527-1534.

6Via MA, Gallagher EJ, Mechanick JI. Bone physiology and therapeutics in  chronic  critical  illness  [J].  Ann  N Y Acad Sci, 2010, 1211: 85-94.

7Cox CE. Persistent systemic inflammation in chronic critical illness[J]. Respir Care, 2012, 57 (6): 859-864, discussion 864-866.

8Winkelman C,  Higgins PA,  Chen YJ,  et al.  Cytokines  in chronically critically ill patients after activity and rest[J]. Biol Res Nurs, 2007, 8 (4): 261-271.

9Cabrera-Cancio MR. Infections and the compromised im- mune status in the chronically critically ill patient: prevention strategies [J]. Respir Care, 2012, 57 (6): 979-990, discussion 990-972.

10Grander W, Dunser MW. Prolonged inflammation following critical illness may impair long-term  survival:  a hypothesis with potential therapeutic implications [J]. Med Hypotheses, 2010, 75 (1): 32-34.

11Sjoding MW, Cooke CR. Chronic critical illness: a g- rowing legacy of successful advances in critical care[J]. Crit Care Med, 2015, 43 (2): 476-477.

12Wiencek C, Winkelman C. Chronic critical illne

prevalence, profile, and pathophysiology [J]. AACN Adv Crit Care, 2010, 21 (1): 44-61, quiz 63.

13Loss SH, de Oliveira RP, Maccari JG,  et  al.  The  re- ality of patients requiring prolonged mechanical ventilation: a multicenter study [J]. Rev Bras Ter Intensiva, 2015, 27 (1): 26-35.

14Cooper Z, Bernacki RE, Divo M. Chronic critical  ill- ness: a review for surgeons [J]. Curr Probl Surg,  2011,  48 (1): 12-57.

15Kandilov A, Ingber M, Morley M, et al. Chronically cr- itically Ill population payment recommendations (CCIP- PR).16KennellandAssociates,Inc.andits subcontractor  RTI International [EN/OL].[2015-08-10]. https://innovation.cms.gov/Files/reports/ChronicallyCritically Ill Population-Report.pdf.

17Kahn JM, Le T, Angus DC, et al. The epidemiology of chronic critical illness in  the  United  States  [J].  Crit  Care Med, 2015, 43 (2): 282-287.

18Akgun KM, Siegel MD. Stranger in a strange land: a traveler’s guide to chronic critical illness [J]. Crit Care Med, 2012, 40 (1): 312-313.

19Maguire JM, Carson SS. Strategies to combat chronic critical illness [J]. Curr Opin Crit Care, 2013, 19 (5): 480-487.

20Marchioni A, Fantini R, Antenora F, et al. Chronic c- ritical illness: the price of  survival  [J].  Eur  J  Clin Invest, 2015, 45 (12): 1341-1349.

21Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early pal- liative care for patients with metastatic non-small-cell  lung cancer [J]. N Engl  J  Med,  2010,  363  (8):  733- 742.

22Nelson JE, Hope AA. Integration of palliative care in chronic critical illness management [J]. Respir  Care, 2012, 57 (6): 1004-1012; discussion 1012-1003.

23Carson SS, Vu M, Danis M, et al. Development and validation of a printed information brochure for families of chronically critically ill patients [J]. Crit Care Med, 2012, 40 (1): 73-78.

24Aslakson RA, Curtis JR, Nelson JE.  The  changing  role of palliative care in the ICU [J].  Crit Care  Med,  2014,  42 (11): 2418-2428.

25Boucher NA, White S, Keith D. A framework for im- proving chronic critical illness care:  adapting  the  medical home’s central tenets [J]. Med Care,  2015,  54  (1): 5-8.

26Evangeliou A, Vlassopoulos D.  Carnitine  metabolism and deficit-when supplementation is necessary?[J]. Curr Pharm Biotechnol, 2003, 4 (3): 211-219.

27Wennberg A, Hyltander A, Sjoberg A, et  al.  Pre-va- lence of carnitine depletion in critically ill patients with undernutrition[J]. Metabolism, 1992, 41 (2): 165-171.

28Hatamkhani S, Karimzadeh I, Elyasi S, et al. Carnitine  and sepsis: a review of an old clinical dilemma [J]. J Pharm Pharm Sci, 2013, 16 (3): 414-423.

29Sarma S, Gheorghiade M. Nutritional assessment and support of the patient with acute heart failure[J]. Curr Opin Crit Care, 2010, 16 (5): 413-418.

30Sgambat K, Moudgil A. Carnitine  deficiency in child-  ren receiving continuous renal replacement therapy [J]. Hemodial Int, 2015, 20 (1): 63-67.

31Bonafe L, Berger MM, Que YA, et al. Carnitine defi- ciency in chronic critical illness  [J].  Curr  Opin  Clin  Nutr Metab Care, 2014, 17 (2): 200-209.

32Wintermann GB, Brunkhorst FM, Petrowski K, et al. Stress disorders following prolonged critical illness in survivors of severe sepsis[J]. Crit Care Med, 2015,  43  (6): 1213-1222.